Abstract
Sexuellt överförd infektiös kolit (STI) väcker ofta oro för inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). I den här studien jämför vi histologiska egenskaper hos IBD med STI-kolit orsakad av syfilis och lymfogranuloma venereum.
STI-kolitgruppen omfattade 10 unika kolorektala biopsiprover hos patienter med kliniskt bekräftad syfilis och/eller lymfogranuloma venereum. STI-biopsiproverna jämfördes med patienter som matchades med avseende på ålder, kön och plats med Crohns sjukdom (n = 10) eller ulcerös kolit (n = 10). Alla IBD-kontroller hade en etablerad historia av IBD (upp till 276 månaders uppföljning, genomsnittlig uppföljning = 102 månader).
Diskriminerande kännetecken (P < .05) för STI-kolit innefattade dess exklusiva identifiering hos män med humant immunbristvirus-positiva män som har sex med män, analsmärta och anal flytning. STI-kolit innehöll triaden av (1) minimal aktiv kronisk kryptocentrisk skada, (2) avsaknad av mukosal eosinofili och (3) submukosala plasmaceller, endotelsvullnad och perivaskulära plasmaceller. Icke-diskriminerande egenskaper (P > .05) omfattade rektal blödning, endoskopiskt utseende, skip lesions, ulcerationer, aphtoida lesioner, granulomata, jätteceller från främmande kroppar, neural hyperplasi, fibros och lymfoida aggregat.
Som STI-kolit delar många överlappande drag med IBD kan histologiska och kliniska särskiljande drag vara till hjälp när man konfronteras med denna differentialdiagnos.
Syfilis (orsakande agens Treponema pallidum) kallas klassiskt sett för ”den stora mimikern” på grund av sin ofta subtila kliniska presentation. Den beräknades vara nära utrotning i USA år 2000 baserat på minskande nivåer.1,2 Under de följande åren mer än fördubblades antalet fall till den nuvarande toppnoteringen på 16 663 årliga fall.3 Män utgör mer än 90 % av de nyligen rapporterade fallen, och män som har sex med män (MSM) drabbas oproportionerligt mycket,1,3-5 vilket har lett till att Centers for Disease Control and Prevention (CDC) hänvisar till syfilis som en ”MSM-epidemi”.3 Nyligen inträffade utbrott av lymfogranuloma venereum (LGV, orsakande agens Chlamydia trachomatis L1, L2 eller L3 serovars) har rapporterats i samma patientdemografi som syfilis.6-14 Den klassiska LGV-presentationen med inguinaladenopati och ett smärtsamt genitalt sår är sällsynt, vilket tyder på att LGV också kan vara svårt att diagnostisera korrekt.9,15 Vanligare LGV-symtom som rapporterats är anorektal blödning, purulenta eller slemmiga flytningar och förstoppning.15 I försök att förbättra diagnosen och hanteringen av syfilitiska och LGV-infektioner rapporterade vi nyligen våra institutionella erfarenheter av syfilitisk och LGV-kolit (sexuellt överförd infektiös kolit).16 Vi fann en klinisk-patologisk överlappning med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) där flera av STI-studiepatienterna ursprungligen diagnostiserades med IBD. Här ger vi en förfinad klinikopatologisk definition av STI-kolit genom resultaten av en fallkontrollerad studie av STI-kolit och IBD.
Material och metoder
Denna institutionella granskningsnämndsgodkända studie jämförde STI-kolit och IBD. Denna studie bestod av 10 STI-kolitbiopsiprover som prospektivt valts ut baserat på den tidigare beskrivna STI-morfologin,16 inklusive ett intensivt lymfohistiocytärt infiltrat med framträdande plasmaceller, lymfoida aggregat och aktiv kronisk kryptocentrisk skada. Alla 10 patienter med STI-kolit hade klinisk bekräftelse på syfilitiska (n = 7), LGV (n = 2) eller både syfilitiska och LGV-infektioner (n = 1), och alla kolit-symtom försvann med antibiotika, vilket stödjer antagandet att den sexuellt överförbara infektionen var den underliggande orsaken till koliten. STI-biopsiproverna jämfördes med prover från patienter som matchats med avseende på ålder, kön och plats med Crohns sjukdom (CD; n = 10) eller ulcerös kolit (UC; n = 10) Tabell 1. Alla IBD-kontroller hade en fastställd historia av IBD för att säkerställa en korrekt underliggande etiologisk diagnos (upp till 276 månaders uppföljning; genomsnittlig uppföljning = 102 månader). Alla biopsiprover uppvisade aktiv kronisk kolit, vilket möjliggör jämförelsestudier mellan de aktiva kroniska förändringarna av STI-kolit respektive IBD. Akut kolit hänvisade till erosioner, ulcerationer, kryptit och/eller kryptabscesser. Kronisk kolit hänvisade till panethcellsmetaplasi, ökad kronisk inflammation i lamina propria och/eller arkitektonisk distorsion. Alla patienter med IBD saknade immunosuppressiv behandling vid tidpunkten för biopsin, vilket minimerar möjligheten till behandlingsrelaterade histologiska förändringar. De två gastroenterologiskt specialiserade patologer (C.A.A. och L.V.) som granskade all tidigare patologi från den ursprungliga studien16 granskade och betygsatte också oberoende av varandra alla aktuella prover för framträdande histomorfologiska särdrag (särdrag beskrivs i detalj i tabell 2 och tabell 3). Relevanta klinisk-patologiska detaljer registrerades. Diskrepanta poängsättningar diskuterades och granskades på nytt av båda patologerna tills en ömsesidigt tillfredsställande konsensuspoäng fastställdes. De klinikopatologiska egenskaperna analyserades med χ2- och Fisher exact-test.
Patientens demografi
Patientens demografi
Statistiskt obetydligt Skillnader mellan sexuellt överförd infektiös kolit och inflammatorisk tarmsjukdom
Statistiskt obetydliga skillnader mellan sexuellt överförd infektiös kolit och inflammatorisk tarmsjukdom Bowel Disease
Statistiskt signifikanta skillnader mellan STI Colitis och IBD
Statistiskt signifikanta Skillnader mellan STI-kolit och IBD
Resultat
Statistiskt obetydliga skillnader mellan STI-kolit och IBD
Tabell 2 och figur 1 visar den breda klinisk-patologiska överlappningen mellan STI-kolit och IBD, vilket understryker de diagnostiska utmaningarna med att göra en exakt åtskillnad. Många kännetecken som historiskt sett tillskrivs IBD var lika representerade i STI-kolit (P > .05), t.ex. skip-lesioner, aphtoida lesioner, blodig diarré, granulomata, jätteceller i form av främmande kroppar, neural hyperplasi, fibros och lymfoida aggregat. STI-kolitfallen beskrevs oftast endoskopiskt som ulcererade (7/10) eller erytematösa (4/10), i likhet med IBD-fallen (CD: ulcus = 6/10, erytem = 3/10; UC: ulcus = 3/10, erytem = 8/10). Tenesmus, flytningar, pruritus, feber, illamående, kräkningar, frossa och viktnedgång var också icke-diskriminerande egenskaper. Dessutom visade både STI-kolit och IBD ökade mukosala kroniska inflammatoriska celler med framträdande mukosala plasmaceller, endotelsvullnad och perivaskulära plasmaceller. Mukosala infiltratets arkitektur (linjär vs nodulär) och fördelning (ytlig mukosa vs djup mukosa) överlappade också avsevärt.
Detta Venn-diagram illustrerar egenskaper som är signifikant förknippade med sexuellt överförd infektiös (STI) kolit (till vänster), inflammatorisk tarmsjukdom (IBD; till höger), och de breda överlappande egenskaperna som ses i både STI-kolit och IBD (i mitten).
HIV, humant immunbristvirus; MSM, män som har sex med män.
Detta Venn-diagram illustrerar egenskaper som är signifikant förknippade med sexuellt överförd infektiös (STI) kolit (till vänster), inflammatorisk tarmsjukdom (IBD; till höger) och de breda överlappande egenskaperna som ses i både STI-kolit och IBD (mitten).
HIV, humant immunbristvirus; MSM, män som har sex med män.
Statistiskt signifikanta skillnader mellan STI-kolit och IBD
Diskriminerande kännetecken (P < 0,05) för STI-kolit var bland annat anamnes på humant immunbristvirus (hiv) positiva MSM, analsmärta och anala flytningar (tabellerna 1 och 3, figur 1). STI-kolit hade i allmänhet endast minimal aktiv kronisk kryptocentrisk skada (kryptit, kryptabscesser, arkitektonisk distorsion och panethcellmetaplasi) och saknade eosinofili i slemhinnan Bild 1. Plasmaceller i slemhinnan, endotelsvullnad och perivaskulära plasmaceller var statistiskt obetydliga egenskaper, medan submucosala plasmaceller, endotelsvullnad och perivaskulära plasmaceller var förknippade med STI-kolit. Även om submucosan inte alltid är närvarande i ytliga biopsiprover fann vi att den kan ge användbara diagnostiska ledtrådar när den är närvarande.
Karaktäristisk morfologi för STI-kolit (H&E). A-D, Det finns en ganska intakt kolonarkitektur med ett djupt mononukleärt infiltrat (×4, ×40, ×10, ×40, respektive). E, Även om den djupa inflammationen kan förskjuta kryptor, saknar STI-kolit framträdande kryptocentriska skador (×4). F-H, På högsta effekt är plasmacellerna tydliga i både mukosa och submucosa. Eosinofili saknas (×40, ×4 respektive ×40).
Karaktäristisk morfologi av STI-kolit (H&E). A-D, Det finns en ganska intakt kolonarkitektur med ett djupt mononukleärt infiltrat (×4, ×40, ×10, ×40, respektive). E, Även om den djupa inflammationen kan förskjuta kryptor, saknar STI-kolit framträdande kryptocentriska skador (×4). F-H, På högsta effekt är plasmacellerna tydliga i både mukosa och submucosa. Eosinofili saknas (×40, ×4 respektive ×40).
I motsats till detta visade IBD framträdande aktiva kroniska kryptocentriska skador med arkitektonisk snedvridning som lätt kunde uppskattas vid låg effekt Bild 2 och Bild 3. Medan ett enda fall av STI-kolit visade en Paneth-cell (n = 1/10), var Paneth-cellerna mycket vanligare och tenderade att vara i högre antal vid IBD (IBD: medelvärde, 5,25 Paneth-celler/högkraftigt fält ; STI-kolit: medelvärde, 0,1 Paneth-celler/hpf ). Slemhinnans eosinofili var också signifikant förknippad med IBD. Mer än 50 eosinofiler/hpf i slemhinnan förekom endast i IBD-gruppen (IBD: i genomsnitt 87 eosinofiler/hpf ; STI-kolit: i genomsnitt 22 eosinofiler/hpf ). Medan STI-kolitgruppen uppvisade en submucosal inflammation rik på plasmaceller var den submucosala inflammationen i IBD berikad på lymfocyter och histiocyter.
Karaktäristisk morfologi för Crohns sjukdom (H&E). A-D, Till skillnad från sexuellt överförbar infektiös kolit visar Crohns sjukdom i allmänhet framträdande arkitektoniska störningar som är lätta att uppskatta vid låg effekt. Observera den tydliga arkitektoniska störningen med stora ytor av kryptutfall, kryptunderskott, bisarra kryptkonfigurationer och villonodulära ytor (×4, ×40, ×4, ×40 respektive). E och F: Med högre styrka kan man lätt se framträdande kryptocentriska skador och eosinofili (×4, ×40, respektive). G och H, Den submucosala kroniska inflammationen vid inflammatorisk tarmsjukdom består av ett lymfohistiocytärt infiltrat; submucosala plasmaceller är inte iögonfallande (×10 respektive ×40).
Karakteristisk morfologi vid Crohns sjukdom (H&E). A-D, Till skillnad från sexuellt överförbar infektiös kolit visar Crohns sjukdom i allmänhet framträdande arkitektoniska störningar som är lätta att uppskatta vid låg effekt. Observera den tydliga arkitektoniska störningen med stora ytor av kryptutfall, kryptunderskott, bisarra kryptkonfigurationer och villonodulära ytor (×4, ×40, ×4, ×40 respektive). E och F: Med högre styrka kan man lätt se framträdande kryptocentriska skador och eosinofili (×4, ×40, respektive). G och H, Den submucosala kroniska inflammationen vid inflammatorisk tarmsjukdom består av ett lymfohistiocytärt infiltrat; submucosala plasmaceller är inte iögonfallande (×10 respektive ×40).
Karaktäristisk morfologi vid ulcerös kolit (H&E). I likhet med Crohns sjukdom uppvisar ulcerös kolit framträdande arkitektoniska störningar som är lätta att uppskatta vid låg styrka (A-D; ×4, ×40, ×4, ×40, respektive). Karakteristisk morfologi för ulcerös kolit (H&E). I likhet med Crohns sjukdom visar ulcerös kolit aktiv kronisk kryptocentrisk skada och eosinofili (E och F, ×4 respektive ×40) och submucosal kronisk inflammation rik på lymfocyter och histiocyter (G och H, ×4 respektive ×40).
Karaktäristisk morfologi av ulcerös kolit (H&E). I likhet med Crohns sjukdom uppvisar ulcerös kolit framträdande arkitektoniska störningar som är lätta att uppskatta vid låg styrka (A-D; ×4, ×40, ×4, ×40, respektive). Karakteristisk morfologi för ulcerös kolit (H&E). I likhet med Crohns sjukdom visar ulcerös kolit aktiv kronisk kryptocentrisk skada och eosinofili (E och F, ×4 respektive ×40) och submucosal kronisk inflammation rik på lymfocyter och histiocyter (G och H, ×4 respektive ×40).
Diskussion
Med anledning av de ökande frekvenserna av syfilitiska och LGV-infektioner och deras övergripande ospecifika kliniska presentationer kan patologer spela en viktig roll i patientvården genom medvetenhet om de karakteristiska histopatologiska fynden vid syfilitisk och LGV-kolit (STI-kolit). Med utgångspunkt i andras arbete9,17-20 rapporterade vi nyligen vår institutionella erfarenhet av STI-kolit.16 Trots ökningarna av syfilitiska och LGV-frekvenser fann vi att syfilitisk och LGV-kolit är underkända. Varken de kliniska eller patologiska intrycken inkluderade syfilitiska eller LGV-infektioner (förutom av de författare som var involverade i studien). Av de STI-kolitfall för vilka kliniska differentialdiagnoser tillhandahölls lämnades följande kliniska intryck: IBD (n = 3/10), condyloma acuminatum (n = 3/10), malignitet (n = 2/10) och ospecificerad infektion (n = 2/10).
Vi rapporterade de viktigaste klinisk-patologiska ”röda flaggorna” för att känna igen STI-kolit som en klinisk historia av HIV+MSM med rektal blödning och anal smärta, endoskopiska bilder som visar rektala sår och histologi som visar ett intensivt lymfohistiocytärt infiltrat med framträdande plasmaceller, lymfoida aggregat och endast minimala aktiva kroniska kryptocentriska skador.16 Eftersom de flesta kliniker och patologer saknar information om hiv-status och sexuella beteenden vid undersökningstillfället är IBD ofta ett vanligare övervägande för patienter med rektal blödning, rektala ulcerationer och aktiv kronisk kolit. Faktum är att tre av de 10 STI-kolitfallen hade diagnostiserats med IBD, och en patient var planerad för en segmentell resektion för förmodad CD.16 Operationen avbröts vid påvisande av T pallidum-organismer med en Treponema immunohistokemisk färgning; antibiotikabehandling var botande. Detta fall belyser att en noggrann distinktion av STI-kolit från IBD är nödvändig för att säkerställa lämplig behandling och optimala resultat. Medan behandlingen av IBD omfattar endoskopisk övervakning, immunosuppression och eventuell kirurgisk resektion, botas STI-kolit med antibiotika. Liknande observationer av STI-kolit som feldiagnostiserats eller som rör IBD har rapporterats av andra.17,21-24 Gallegos et al21 föreslog att LGV-kolit starkt ska övervägas framför IBD i följande situationer: (1) medicinskt refraktär IBD, (2) en historia av MSM eller resor, (3) kliniskt bekräftad infektion, och (4) upplösning av symtom med antibiotika. Ett liknande tillvägagångssätt gäller för övervägande av syfilitisk kolit.
Baserat på de diagnostiska utmaningarna med att exakt skilja mellan STI-kolit och IBD, fullföljde vi en fallkontrollerad studie av kliniskt bekräftade fall av STI-kolit och etablerade fall av IBD som matchades med avseende på ålder, kön och plats (tabeller 1-3, bilder 1-3, figur 1). Som misstänkt utifrån ovanstående erfarenheter fann vi en bred klinikopatologisk överlappning mellan STI-kolit och IBD. Vi fann att en triad av tre histologiska kännetecken var diskriminerande för STI-kolit (P < .05): (1) avsaknad av framträdande aktiv kronisk kryptocentrisk skada (kryptit, kryptabscesser, arkitektonisk distorsion och Panethcellsmetaplasi), (2) avsaknad av mukosal eosinofili och (3) submucosala plasmaceller, endotelsvullnad och perivaskulära plasmaceller. Däremot uppvisade IBD framträdande aktiva kroniska kryptocentriska skador, panethcellsmetaplasi, mukosal eosinofili och submucosal inflammation berikad med lymfocyter och histiocyter. Mer än 50 mucosala eosinofiler/hpf var ett exklusivt kännetecken för IBD, vilket ger en tillförlitlig diagnostisk ledtråd.
En av studiens främsta svagheter är den lilla urvalsstorleken. Som ett resultat av detta rekommenderar vi att diagnosen STI-kolit förblir en klinisk-patologisk diagnos som kräver korrelation med relevanta kliniska parametrar (kliniskt bekräftade syfilit- och/eller LGV-tester) och den histologiska STI-kolit-triaden som beskrivs ovan. Vi skriver ut sådana fall deskriptivt med en anteckning och personlig kommunikation direkt med vårdgivaren om vår oro för STI-kolit och rekommenderar klinisk utvärdering för syfilis och LGV. Vi vidhåller att bekräftelse av STI-kolit bäst uppnås med kliniska tester eftersom molekylära och immunhistokemiska tester av T pallidum och LGV på paraffinininbäddade vävnadsblock inte är allmänt tillgängliga och deras känslighet och specificitet ännu inte är väletablerade.16 Därför är denna förbättrade STI-kolitbeskrivning ett praktiskt verktyg för att rikta in sig på utvalda fall som kräver ytterligare klinisk testning. Vi har funnit att inkluderandet av de specifika STI-kolit-teststrategierna i patologirapporten leder till förbättrad följsamhet och att de flesta kliniker anser att en formell konsultation om infektionssjukdomar är användbar i hanteringen av patienter med kliniskt bekräftad STI-kolit.
Syfilis utvärderas först med icke-tontonemala tester (rapid plasma reagin eller Venereal Disease Research Laboratory).25 Positiva fall skickas reflexmässigt för antikroppstitrering och treponemalspecifika tester (fluorescerande treponemal antikroppsabsorberad eller T pallidum partikelagglutination). För LGV-utvärdering kan ett rektalsvabb skickas för testning av Chlamydia trachomatis (odling, direkt immunofluorescens eller nukleinsyradetektion).26,27 Nukleinsyraamplifieringstester för rektal C trachomatis har ännu inte godkänts av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (Food and Drug Administration), även om laboratorier som utfört valideringsstudier av Clinical Laboratory Improvement Amendments kan ge resultat för klinisk hantering.28 Viktigt är att det mer lätt insamlade uretral- eller urinprovet är alldeles för okänsligt för att testa STI-kolit; det kolorektala såret eller slemhinnans oregelbundenhet måste svabbas generöst för en korrekt LGV-utvärdering. Smörjmedel kan ha bakteriedödande egenskaper och bör undvikas, och prover som är kontaminerade med grov avföring bör kasseras.29 Positiva C trachomatis-testfall kan skickas till ett referenslaboratorium för LGV-serovar L1-, L2- och L3-specifika amplifieringsstudier för en definitiv diagnos av bekräftad LGV. Eftersom LGV-specifika studier inte är allmänt tillgängliga väljer dock de flesta kliniker att ställa diagnosen trolig LGV. Sannolik LGV kräver ett positivt testresultat för klamydia (odling, direkt immunofluorescens, nukleinsyraamplifiering, komplementbindning >1:64 eller antikroppstiter med hög antikroppstiter av immunglobulin A mot huvudproteinet i det yttre membranet) hos en patient med ett kliniskt syndrom som är mest förenligt med LGV, t.ex. förekomst av proktit eller inguinala/femorala lymfadenopatier eller en sexualpartner med LGV28,30 .-32 För att bekräfta framgångsrik eradikering och utesluta reinfektioner rekommenderas upprepad STI-screening 3 månader efter den första diagnosen.14
Baserat på högriskbeteendena hos patienter med syfilit- och LGV-infektioner är ytterligare testning för hiv, hepatit B och hepatit C värt att göra hos patienter med kliniskt bekräftad STI-colit.14,26,28,33-38 I vår serie var diagnosen STI-colit ofta den sentinelhändelse som ledde till diagnosen av hiv. Vår observation återspeglar en större nationell trend där syfilitiska och hiv-koinfektioner förekommer hos upp till 66,7 % av MSM (median, 44,8 %),1 och LGV- och hiv-koinfektioner förekommer hos 67 % till 100 % av MSM (oddskvot, 8,19; 95 % konfidensintervall, 4,68-14,33).39 På grundval av dessa associationer rekommenderar CDC minst årlig testning för syfilis, klamydia och gonorré hos MSM, med kortare intervaller för dem som har flera eller anonyma partners (minst var 3-6:e månad).28
Slutningsvis visar vi att STI-kolit och IBD har många klinisk-patologiskt gemensamma drag, och vi ger en förbättrad beskrivning av STI-kolit. Vi betonar att STI-kolit är en klinisk-patologisk diagnos som kräver uppfyllelse av både kliniska parametrar (bekräftande STI-test) och patologiska parametrar (avsaknad av framträdande aktiv kronisk kryptocentrisk skada, avsaknad av mukosal eosinofili och förekomst av submukosala plasmaceller, endotelsvullnad och perivaskulära plasmaceller). Även om kunskap om hiv+ MSM-patienternas status är ytterligare en hjälpsam ledtråd, bör STI-kolit övervägas i alla fall av aktiv kronisk kolit eftersom vissa patienter kan ha oidentifierade riskfaktorer, och det verkliga morfologiska spektrumet av STI-kolit är ofullständigt förstått. Vi betonar att en öppen dialog och ett partnerskap med vårdgivaren är av största vikt eftersom denna diagnos kräver bekräftande kliniska tester. Medvetenhet om dessa klinisk-patologiska ledtrådar är avgörande för att kunna reda ut den underliggande diagnosen, undvika den diagnostiska fallgropen IBD, säkerställa korrekt behandling och förhindra vidare spridning av STI-kolit, inklusive hiv.
Vi tackar Michael A. Arnold, MD, PhD, och Shawn Scully för hjälp med bildkonstruktion.
.
.
. . Tillgänglig den 4 augusti 2014.
.
.
:
;
.
et al.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
.
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
. . Tillgänglig den 4 augusti 2014.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
. . Accessed August 4, 2014.
.
.
:
;
.
.
. Tillgänglig den 9 augusti 2014.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
;
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
.