VARNINGAR

Inkluderat som en del av avsnittet ”Föreskrifter”

Föreskrifter

Hud- och överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats med dolutegravir och kännetecknats av utslag, konstitutionella fynd och ibland organdysfunktion, inklusive leverskada. Dessa händelser rapporterades hos mindre än 1 % av de försökspersoner som fick dolutegravir i kliniska fas 3-studier.

Svåra hud- och överkänslighetsreaktioner har rapporterats under erfarenheterna efter marknadsintroduktion, inklusive fall av läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), med rilpivirininnehållande regimer. Medan vissa hudreaktioner åtföljdes av konstitutionella symtom som t.ex. feber, var andra hudreaktioner förknippade med organdysfunktioner, inklusive förhöjda serumbiokemiska värden för levervärden. Under de kliniska fas 3-studierna med rilpivirin rapporterades behandlingsrelaterade utslag med minst grad 2 i svårighetsgrad hos 3 % av försökspersonerna. Inget utslag av grad 4 rapporterades .

Sluta med JULUCA omedelbart om tecken eller symtom på allvarliga hud- eller överkänslighetsreaktioner utvecklas (inklusive, men inte begränsat till, allvarligt utslag eller utslag som åtföljs av feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor eller fjällning av huden, slemhinnepåverkan , konjunktivit, ansiktsödem, hepatit, eosinofili, angioödem, andningssvårigheter). Klinisk status, inklusive laboratorieparametrar med leveraminotransferaser, ska övervakas och lämplig behandling initieras. Fördröjning med att avbryta behandlingen med JULUCA efter uppkomsten av överkänslighet kan resultera i en livshotande reaktion .

Hepatotoxicitet

Hepatiska biverkningar har rapporterats hos patienter som fått en dolutegravir- eller rilpivirininnehållande regim . Patienter med underliggande hepatit B eller C eller markanta förhöjningar av transaminaser före behandlingen kan löpa ökad risk för försämring eller utveckling av transaminashöjningar. Dessutom, hos vissa patienter som fick dolutegravirinnehållande regimer, var förhöjningarna av transaminaser förenliga med immunkonstitutionssyndrom eller hepatit B-reaktivering, särskilt i den miljö där antihepatitbehandlingen avbrutits. Fall av levertoxicitet, inklusive förhöjda leverbiokemier i serum och hepatit, har också rapporterats hos patienter som fått en dolutegravir- eller rilpivirininnehållande regim och som inte hade någon befintlig leversjukdom eller andra identifierbara riskfaktorer. Läkemedelsinducerad leverskada som leder till akut leversvikt har rapporterats med dolutegravirinnehållande produkter, inklusive levertransplantation med TRIUMEQ (abacavir, dolutegravir och lamivudin). Övervakning av hepatotoxicitet rekommenderas.

Embryo-Fetal Toxicitet

En observationsstudie visade ett samband mellan dolutegravir, en komponent i JULUCA, och en ökad risk för neuralrörsdefekter när dolutegravir administrerades vid tidpunkten för befruktning och under tidig graviditet. Eftersom det finns begränsad kunskap om rapporterade typer av neuralrörsdefekter i samband med användning av dolutegravir och eftersom datumet för konceptionen kanske inte kan bestämmas med precision, bör en alternativ behandling till JULUCA övervägas vid tidpunkten för konceptionen fram till och med graviditetens första trimester .

Utför graviditetstestning innan JULUCA sätts in hos personer i fertilitetspotential för att utesluta användning av JULUCA under graviditetens första trimester . Initiering av JULUCA rekommenderas inte hos personer som aktivt försöker bli gravida om det inte finns något lämpligt alternativ .

Rådgivning till personer i fertil ålder för att konsekvent använda effektiva preventivmedel .

Inför personer i fertil ålder som för närvarande behandlas med JULUCA och som aktivt försöker bli gravida, eller om graviditet bekräftas under den första trimestern, bedöm riskerna och fördelarna med att fortsätta med JULUCA jämfört med att byta till en annan antiretroviral regim och överväg byte till en alternativ regim .

JULUCA kan övervägas under graviditetens andra och tredje trimester om den förväntade nyttan motiverar den potentiella risken för den gravida kvinnan och fostret.

Depressiva störningar

Depressiva störningar (inklusive nedstämd stämning, depression, dysphori, allvarlig depression, humörförändring, negativa tankar, självmordsförsök och självmordstankar) har rapporterats med rilpivirin . För information om depressiva störningar som rapporterats hos patienter som tar dolutegravir, se BIDRADSREAKTIONER. Utvärdera omgående patienter med allvarliga depressiva symtom för att bedöma om symtomen är relaterade till JULUCA och för att avgöra om riskerna med fortsatt behandling överväger fördelarna.

Risk för biverkningar eller förlust av virologiskt svar på grund av läkemedelsinteraktioner

Den samtidiga användningen av JULUCA och andra läkemedel kan resultera i kända eller potentiellt betydande läkemedelsinteraktioner, varav vissa kan leda till :

• Förlust av den terapeutiska effekten av JULUCA och möjlig resistensutveckling.
• Möjliga kliniskt signifikanta biverkningar på grund av större exponering av samtidiga läkemedel.

I friska försökspersoner har 75 mg rilpivirin en gång dagligen (3 gånger dosen i JULUCA) och 300 mg en gång dagligen (12 gånger dosen i JULUCA) visat sig förlänga QTc-intervallet i elektrokardiogrammet . Överväg alternativ till JULUCA vid samtidig administrering med ett läkemedel med känd risk för Torsade de Pointes.

Se tabell 4 för åtgärder för att förebygga eller hantera dessa möjliga och kända betydande läkemedelsinteraktioner, inklusive doseringsrekommendationer. Tänk på risken för läkemedelsinteraktioner före och under behandling med JULUCA, granska samtidiga läkemedel under behandling med JULUCA och övervaka de biverkningar som är förknippade med de samtidiga läkemedlen.

Information om patientrådgivning

Råden till patienten är att läsa den FDA-godkända patientmärkningen (PATIENTINFORMATION).

Svåra hud- och överkänslighetsreaktioner

Råden till patienterna att omedelbart kontakta sin vårdgivare om de får utslag. Instruera patienterna att omedelbart sluta ta JULUCA och söka läkarvård om de utvecklar utslag i samband med något av följande symtom, eftersom det kan vara ett tecken på en allvarligare reaktion som DRESS allvarlig överkänslighet: feber; allmänt dålig känsla; extrem trötthet; muskel- eller ledvärk; blåsor eller fjällning av huden; orala blåsor eller lesioner; ögoninflammation; ansiktsinflammation; svullnad i ansiktet; svullnad i ögonen, läpparna, tungan eller munnen; andningssvårigheter; och/eller tecken och symtom på leverproblem (t.ex, gulfärgning av huden eller det vita i ögonen; mörk eller tefärgad urin; blekfärgad avföring eller tarmrörelser; illamående; kräkningar; aptitlöshet; eller smärta, värk eller känslighet på höger sida under revbenen). Informera patienterna om att om överkänslighet uppstår kommer de att övervakas noga, laboratorietester kommer att beställas och lämplig behandling kommer att inledas.

Hepatotoxicitet

Informera patienterna om att hepatotoxicitet har rapporterats med rilpivirin och dolutegravir, komponenter i JULUCA . Informera patienterna om att övervakning av hepatotoxicitet rekommenderas.

Embryo-Fetal Toxicitet

Rådgiv personer i fertilitetspotential att överväga en alternativ behandling till JULUCA vid tidpunkten för befruktning till och med den första trimestern av graviditeten. Rådge personer i fertilitetspotential att kontakta sin vårdgivare om de planerar att bli gravida, blir gravida eller om graviditet misstänks under behandling med JULUCA .

Rådge personer i fertilitetspotential som tar JULUCA att konsekvent använda effektiva preventivmedel .

Depressiva störningar

Informera patienterna om att depressiva störningar (deprimerat humör, depression, dysfori, svår depression, humörförändrat, negativa tankar, självmordsförsök, självmordstankar) har rapporterats med komponenterna i JULUCA. Rådge patienterna att söka omedelbar medicinsk utvärdering om de upplever depressiva symtom .

Läkemedelsinteraktioner

JULUCA kan interagera med många läkemedel; rådge därför patienterna att rapportera till sin vårdgivare användningen av alla andra receptbelagda eller receptfria läkemedel eller växtbaserade produkter, inklusive St. John’s wort .

Administrationsinstruktion

Informera patienterna om att det är viktigt att ta JULUCA en gång dagligen enligt ett regelbundet doseringsschema i samband med en måltid och att undvika att missa doser eftersom det kan leda till resistensutveckling. Instruera patienterna att om de missar en dos av JULUCA ska de ta den så snart de kommer ihåg den med en måltid. Informera patienterna om att inte fördubbla nästa dos. Informera patienten att enbart en proteindryck inte ersätter en måltid .

Graviditetsregister

Informera patienterna om att det finns ett antiretroviralt graviditetsregister för att övervaka fosterutfallet hos dem som exponerats för JULUCA under graviditeten .

Avvänjning

Instruera mödrar med hiv-1-infektion att inte amma eftersom hiv-1 kan överföras till barnet i bröstmjölken .

Lagring

Instruera patienterna att förvara JULUCA i originalflaskan för att skydda mot fukt och hålla flaskan tätt stängd. Ta inte bort torkmedel .

JULUCA, TIVICAY och TRIUMEQ är varumärken som ägs av eller är licensierade till ViiV Healthcare-koncernen.

Det andra märket som anges är ett varumärke som ägs av eller är licensierat till respektive ägare och är inte ett varumärke som ägs av eller är licensierat till ViiV Healthcare-koncernen. Tillverkaren av detta varumärke är inte ansluten till och stöder inte ViiV Healthcare-koncernen eller dess produkter.

Nonklinisk toxikologi

Carcinogenes, mutagenes, impairment Of Fertility

Carcinogenes

Tvååriga karcinogenicitetsstudier på möss och råttor har genomförts med dolutegravir. Möss fick doser på upp till 500 mg per kg och råttor fick doser på upp till 50 mg per kg. Hos möss observerades inga signifikanta ökningar av incidensen av läkemedelsrelaterade neoplasmer vid de högsta doser som testades, vilket resulterade i dolutegravir AUC-exponeringar som var cirka 20 gånger högre än hos människa vid den rekommenderade dosen på 50 mg en gång dagligen. Hos råttor observerades inga ökningar av incidensen av läkemedelsrelaterade neoplasmer vid den högsta testade dosen, vilket resulterade i dolutegravirs AUC-exponering som var cirka 17 gånger högre än hos människor vid den rekommenderade dosen på 50 mg en gång dagligen.

Rilpivirin utvärderades med avseende på carcinogen potential genom oral gavage till möss och råttor i upp till 104 veckor. Dagliga doser på 20, 60 och 160 mg per kg per dag administrerades till möss och doser på 40, 200, 500 och 1 500 mg per kg per dag administrerades till råttor. Hos råttor förekom inga läkemedelsrelaterade neoplasier. Hos möss var rilpivirin positivt för hepatocellulära neoplasmer hos både hanar och honor. De observerade hepatocellulära fynden hos möss kan vara specifika för gnagare. Vid de lägsta testade doserna i karcinogenicitetsstudierna var de systemiska exponeringarna (baserat på AUC) för rilpivirin 21 (möss) och 3 (råttor) gånger högre än de som observerats hos människor vid den rekommenderade dosen (25 mg en gång dagligen).

Mutagenes

Dolutegravir var inte genotoxiskt i bakteriell reverse mutation assay, muslymfomassay eller i in vivo mikronukleusassay för gnagare.

Rilpivirin testades negativt i avsaknad och närvaro av ett metaboliskt aktiveringssystem i in vitro Ames reverse mutation assay och i in vitro klastogenicitet muslymfomassay. Rilpivirin framkallade inte kromosomskador i in vivo mikronukleustestet hos möss.

Fertilitetsnedsättning

Dolutegravir påverkade inte fertiliteten hos hanar eller honor hos råttor vid doser som förknippades med exponeringar som var ungefär 33 gånger högre än exponeringarna hos människor vid doserna 50 mg en gång dagligen.

Ingen humandata om rilpivirins effekt på fertiliteten är tillgängliga. I en studie utförd på råttor fanns inga effekter på parning eller fertilitet med rilpivirin upp till 400 mg per kg per dag, en dos av rilpivirin som visade maternell toxicitet. Denna dos är förknippad med en exponering som är ungefär 40 gånger högre än exponeringen hos människor vid den rekommenderade dosen på 25 mg en gång dagligen.

Användning hos specifika populationer

Graviditet

Register över exponering under graviditet

Det finns ett register över exponering under graviditet som övervakar utfallet av graviditet hos personer som exponerats för JULUCA under graviditet. Vårdgivare uppmanas att registrera patienter genom att ringa Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) på 1-800-258-4263.

Risksammanfattning

Data från en övervakningsstudie av födelseutfall har identifierat en ökad risk för neuralrörsdefekter när dolutegravir, en komponent i JULUCA, administreras vid befruktningstillfället jämfört med antiretrovirala behandlingar som inte innehåller dolutegravir. Eftersom defekter relaterade till stängning av neuralröret uppstår från befruktning till och med de första 6 veckorna av dräktigheten, är embryon som exponeras för dolutegravir från befruktningstillfället till och med de första 6 veckorna av dräktigheten potentiellt utsatta för en risk. Dessutom kan 2 av de 5 fosterskador (encefalocele och iniencephali), som har observerats vid användning av dolutegravir, även om de ofta benämns som neuralrörsdefekter, uppträda efter stängning av neuralröret, vars tidsperiod kan vara senare än 6 veckors graviditet, men inom den första trimestern. På grund av den begränsade förståelsen av de typer av rapporterade neuralrörsdefekter som är förknippade med dolutegraviranvändning och eftersom datumet för befruktningen kanske inte kan bestämmas med precision, bör en alternativ behandling till JULUCA övervägas vid tidpunkten för befruktningen fram till och med den första trimestern av graviditeten. Initiering av JULUCA rekommenderas inte hos personer som aktivt försöker bli gravida om det inte finns något lämpligt alternativ (se Uppgifter).

Inom personer i fertil ålder som för närvarande behandlas med JULUCA och som aktivt försöker bli gravida, eller om graviditet bekräftas i den första trimestern, ska man bedöma riskerna och fördelarna med att fortsätta med JULUCA jämfört med att byta till en annan antiretroviral regim och överväga att byta till en alternativ regim. Informera gravida personer om den potentiella risken för embryot som exponeras för JULUCA från befruktningstillfället till och med den första trimestern av graviditeten. En bedömning av nytta-risk bör beakta faktorer som genomförbarhet av byte, tolerabilitet, förmåga att bibehålla virussuppression och risken för överföring till barnet mot risken för neuralrörsdefekter .

Det finns otillräckliga humandata om användning av JULUCA under graviditet för att slutgiltigt bedöma en läkemedelsassocierad risk för fosterskador och missfall. Bakgrundsrisken för allvarliga fosterskador för den angivna populationen är okänd. I USA:s allmänna befolkning är den uppskattade bakgrundsfrekvensen för större fosterskador och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2 % till 4 % respektive 15 % till 20 %.

I reproduktionsstudier på djur observerades inga tecken på negativa utvecklingsresultat med komponenterna i JULUCA vid systemiska exponeringar (AUC) för dolutegravir mindre än (kaniner) och 38 gånger (råttor) och exponeringar för rilpivirin 15 (råttor) och 70 (kaniner) gånger exponeringen vid den rekommenderade humandosen (RHD) av JULUCA (se Data).

Data

Data om människor

Dolutegravir

I en övervakningsstudie av födelseutfallet i Botswana rapporterades 5 fall av neuralrörsdefekter av 1 683 förlossningar (0,3 %) till kvinnor som exponerats för dolutegravirinnehållande regimer vid tidpunkten för befruktningen. I jämförelse var prevalensen av neuralrörsdefekter 0,1 % (15/14 792 förlossningar) i den grupp som inte fick dolutegravir och 0,08 % (70/89 372 förlossningar) i den grupp som inte var hiv-infekterad. Fem fall som rapporterats med dolutegravir inkluderade ett fall vardera av encefalocele, anencefali och iniencefali samt 2 fall av myelomeningocele. I samma studie hade ett spädbarn av 3 840 (0,03 %) förlossningar till kvinnor som började med dolutegravir under graviditeten en neuralrörsdefekt, jämfört med 3 spädbarn av 5 952 (0,05 %) förlossningar till kvinnor som började med icke-dolutegravirinnehållande regimer under graviditeten.

Data som hittills analyserats från andra källor, inklusive APR, kliniska prövningar och data efter marknadsföringen är otillräckliga för att behandla risken för neuralrörsdefekter med dolutegravir.

Data från övervakningsstudien av födelseutfallet som beskrivs ovan och källor efter marknadsföringen med mer än 1 000 graviditetsutfall från exponering i andra och tredje trimestern hos gravida kvinnor tyder inte på några bevis för ökad risk för negativa födelseutfall.

Rilpivirin

Baserat på prospektiva rapporter till APR om över 450 exponeringar för rilpivirininnehållande regimer under graviditet som resulterade i levande födslar (inklusive över 290 som exponerades under den första trimestern och över 160 som exponerades under den andra/tredje trimestern), fanns det ingen signifikant skillnad mellan den totala risken för missbildningar vid födsel för rilpivirin jämfört med bakgrundsfrekvensen för missbildningar vid födseln på 2.7 % i den amerikanska referenspopulationen i Metropolitan Atlantic Congenital Defects Program (MACDP). Prevalensen av defekter vid levande födslar var 1,0 % (95 % KI: 0,2 % till 2,9 %) och 1,2 % (95 % KI: 0,2 % till 4,4 %) efter exponering under första respektive andra/tredje trimestern för regimer som innehåller rilpivirin.

Rilpivirin i kombination med en bakgrundsbehandling utvärderades i en klinisk prövning av 19 hiv-1-infekterade gravida under andra och tredje trimestern och postpartum. Var och en av försökspersonerna stod på en rilpivirinbaserad regim vid tidpunkten för inskrivningen. Tolv försökspersoner fullföljde studien under postpartumperioden (6 till 12 veckor efter förlossningen) och graviditetsresultat saknas för sex försökspersoner. Exponeringen (C0h och AUC) av totalt rilpivirin var cirka 30-40 % lägre under graviditeten jämfört med postpartum (6-12 veckor). Proteinbindningen av rilpivirin var likartad (>99 %) under andra trimestern, tredje trimestern och postpartumperioden . En försöksperson avbröt studien efter fosterdöd vid 25 veckors graviditet på grund av misstänkt för tidig membranruptur. Bland de 12 försökspersoner som var virologiskt undertryckta vid baslinjen (mindre än 50 kopior/mL) bibehölls det virologiska svaret hos 10 försökspersoner (83,3 %) genom besöket under tredje trimestern och hos 9 försökspersoner (75 %) genom besöket 6-12 veckor efter förlossningen. Virologiska resultat under det tredje trimesterbesöket saknades för 2 försökspersoner som drogs tillbaka (en försöksperson följde inte studieläkemedlet och en försöksperson drog tillbaka sitt samtycke). Bland de 10 spädbarn med tillgängliga hiv-testresultat som föddes av 10 hiv-1-infekterade gravida försökspersoner hade alla negativa testresultat för hiv-1 vid tidpunkten för förlossningen och upp till 16 veckor efter födseln. Alla 10 spädbarn fick antiretroviral profylaktisk behandling med zidovudin. Rilpivirin tolererades väl under graviditet och postpartum. Det fanns inga nya säkerhetsfynd jämfört med den kända säkerhetsprofilen för rilpivirin hos hiv-1-infekterade vuxna.

Data från djur

Dolutegravir

Dolutegravir administrerades oralt med upp till 1 000 mg per kg dagligen till dräktiga råttor och kaniner på dräktighetsdagarna 6-17 respektive 6-18 och till råttor på dräktighetsdag 6 till laktation/post partum dag 20. Inga skadliga effekter på embryo-fosterutveckling (råttor och kaniner) observerades upp till den högsta testade dosen. Under organogenesen var den systemiska exponeringen (AUC) för dolutegravir hos kaniner mindre än exponeringen hos människor och hos råttor ungefär 38 gånger exponeringen hos människor (50 mg en gång dagligen). I studien av råttans pre/postnatal utveckling observerades minskad kroppsvikt hos den utvecklade avkomman under amning vid en maternellt toxisk dos (cirka 32 gånger exponeringen hos människa med 50 mg en gång dagligen).

Rilpivirin

Rilpivirin administrerades oralt till dräktiga råttor (40, 120 eller 400 mg per kg per dag) och kaniner (5, 10 eller 20 mg per kg per dag) under hela organogenesen (på dräktighetsdagarna 6 till 17 respektive 6 till 19). Inga signifikanta toxikologiska effekter observerades i embryo-fetala toxicitetsstudier utförda med rilpivirin hos råttor och kaniner vid exponeringar som var 15 (råttor) och 70 (kaniner) gånger högre än exponeringen hos människor vid den rekommenderade dosen på 25 mg en gång dagligen. I en studie av pre/postnatal utveckling med rilpivirin, där råttor administrerades upp till 400 mg per kg per dag genom amning, noterades inga signifikanta negativa effekter direkt relaterade till läkemedlet hos avkomman.

Amning

Risksammanfattning

Centers for Disease Control and Prevention rekommenderar att hiv-1-infekterade mödrar i USA inte ammar sina spädbarn för att undvika att riskera postnatal överföring av hiv-1-infektion.

Det är inte känt om JULUCA eller komponenter av JULUCA finns i mänsklig bröstmjölk, om de påverkar produktionen av mänsklig mjölk eller om de har effekter på det ammade barnet. När dolutegravir och rilpivirin administrerades till lakterande råttor fanns de i mjölken (se Data).

På grund av risken för (1) överföring av hiv-1 (hos hiv-negativa spädbarn), (2) utveckling av virusresistens (hos hiv-positiva spädbarn) och (3) biverkningar hos ett ammande spädbarn som liknar dem som observerats hos vuxna, ska du instruera mödrar att inte amma om de får JULUCA.

Data

Data från djur

Dolutegravir

Dolutegravir var den primära läkemedelsrelaterade komponenten som utsöndrades i mjölken hos lakterande råttor efter en oral engångsdos på 50 mg per kg på laktationsdag 10, med mjölkkoncentrationer på upp till ca 1.3 gånger högre än koncentrationerna i mammans plasmakoncentrationer som observerades 8 timmar efter doseringen.

Rilpivirin

Inom djur har inga studier utförts för att bedöma utsöndringen av rilpivirin i mjölk direkt; rilpivirin förekom dock i plasma hos råttungar som exponerats via mjölken från lakterande råttor (doserade upp till 400 mg per kg per dag).

Kvinnor och män med reproduktionspotential

Graviditetstestning

Utför graviditetstestning hos individer med fertilitetspotential före initiering av JULUCA .

Konception

Hos personer i fertil ålder som för närvarande behandlas med JULUCA och som aktivt försöker bli gravida, eller om graviditet bekräftas under den första trimestern, ska du bedöma riskerna och fördelarna med att fortsätta med JULUCA jämfört med att byta till en annan antiretroviral behandling och överväga att byta till en alternativ behandling .

Rådgiv personer i fertilitetspotential som tar JULUCA att konsekvent använda effektiva preventivmedel.

Pediatrisk användning

Säkerheten och effekten av JULUCA har inte fastställts hos pediatriska patienter.

Geriatrisk användning

Kliniska prövningar av JULUCA inkluderade inte ett tillräckligt stort antal försökspersoner i åldrarna 65 år och äldre för att avgöra om de reagerar annorlunda än yngre personer. I allmänhet bör försiktighet iakttas vid administrering av JULUCA till äldre patienter som återspeglar större frekvens av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion och av samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling .

Njurfunktionsnedsättning

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance större än eller lika med 30 mL/min) . Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 mL/min) eller njursjukdom i slutstadiet rekommenderas ökad övervakning av biverkningar.

Hepatisk nedsättning

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh Score A eller B). Effekten av gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh Score C) på farmakokinetiken för dolutegravir eller rilpivirin är okänd.