WARNINGS

「注意事項」の項に記載

PRECAUTIONS

Skin And Hypersensitivity Reactions

ドルテグラビルで過敏反応が報告されていて、その特徴として皮ふがあることです。 体質的な所見、時には肝障害を含む臓器機能障害もあります。 これらの事象は、第3相臨床試験においてドルテグラビルの投与を受けた被験者の1％未満で報告されました。

市販後の経験では、リルピビリンを含むレジメンで好酸球増加と全身症状を伴う薬剤反応（DRESS）の事例を含む重度の皮膚および過敏性反応が報告されています。 発熱などの体質的な症状を伴う皮膚反応もありましたが、肝血清生化学項目の上昇など、臓器障害を伴う皮膚反応もありました。 リルピビリンの第3相臨床試験において、3％の被験者に少なくともグレード2の重症度の治療関連発疹が報告された。 重篤な発疹又は発熱を伴う発疹、全身倦怠感、疲労、筋肉又は関節痛、皮膚の水疱又は剥離、粘膜病変、結膜炎、顔面浮腫、肝炎、好酸球増加、血管浮腫、呼吸困難を含むが、これに限らない）が発現した場合には直ちにジュルカを中止してください。 肝アミノトランスフェラーゼなどの臨床検査値を含め、臨床状態をモニターし、適切な治療を開始する必要がある。 過敏症の発症後、ジュルカによる治療の中止が遅れると生命を脅かす可能性がある。

肝障害

ドルテグラビルまたはリルピビリンを含むレジメンを投与されている患者で肝障害が報告されている。 B型またはC型肝炎の基礎疾患を有する患者、または治療前にトランスアミナーゼの著しい上昇を認めた患者は、トランスアミナーゼ上昇の悪化または発症のリスクが高まる可能性があります。 さらに、ドルテグラビル含有レジメンを投与された一部の患者では、トランスアミナーゼの上昇は、特に抗肝炎療法を中止した設定において、免疫再構成症候群またはB型肝炎の再活性化に一致しました。 また、既存の肝疾患やその他の危険因子を持たないドルテグラビルまたはリルピビリンを含むレジメンを投与された患者において、血清肝生化学物質の上昇や肝炎などの肝毒性を示す症例が報告されています。 ドルテグラビル含有製剤による急性肝不全に至る薬剤性肝障害が報告されており、トリューム（アバカビル、ドルテグラビル、ラミブジン）による肝移植もその一つです。 肝毒性のモニタリングが推奨されます。

胚・胎児毒性

観察研究では、JULUCAの成分であるドルテグラビルを受胎時および妊娠初期に投与すると、神経管欠損のリスク上昇と関連があることが示されています。 ドルテグラビルの使用に関連する報告された神経管欠損症の種類についての理解は限られており、また、受胎日を正確に判断することができないため、受胎時から妊娠第1期までは、ジュルカに代わる治療法を検討する必要がある」

妊娠可能な個人に対してジュルカの投与開始前に妊娠検査を行い、妊娠第1期でのジュルカの使用は除外する .

現在JULUCAを服用している妊娠可能な女性が積極的に妊娠しようとしている場合、または妊娠が確認された場合、JULUCA継続と他の抗レトロウイルス剤への切り替えのリスクと利益を評価し、他のレジメンへの切り替えを検討する …

妊娠可能な女性が常に避妊するようカウンセリングする。

妊娠第2期及び第3期については、期待されるベネフィットが妊婦及び胎児に対する潜在的なリスクを正当化できる場合には、ジュルカの投与を検討してもよい。

抑うつ障害

リルピビリンにより抑うつ障害（うつ気分、うつ状態、不快感、大うつ病、気分変調、マイナス思考、自殺未遂及び自殺念慮など）が報告されています 。 ドルテグラビル服用患者で報告されたうつ病性障害に関する情報については、「有害事象」の項を参照すること。 重度の抑うつ症状を有する患者を速やかに評価し、その症状がジュルカと関連しているかどうか、また、治療継続のリスクがベネフィットを上回るかどうかを判断してください。

薬物相互作用による副作用またはウイルス反応消失のリスク

ジュルカと他の薬剤の併用は、既知または潜在的に重大な薬物相互作用を引き起こす可能性があり、その一部は、

• ジュルカの治療効果の消失および耐性化の可能性をもたらすことがある。
• 併用薬剤の曝露量が増加することによる臨床的に重大な副作用の可能性

健康者において、リルピビリン75mg/日（ジュルカの3倍）及び300mg/日（ジュルカの12倍）は心電図のQTc間隔を延長することが示された（p.25）。 トルサード・ド・ポアンツのリスクが知られている薬剤と併用する場合は、JULUCAに代わる薬剤を検討してください。

投与量の推奨を含め、これらの可能性があり既知の重大な薬物相互作用を予防または管理するための手順については表4を参照してください。 JULUCA投与前および投与中は薬物相互作用の可能性を考慮し、JULUCA投与中は併用薬を確認し、併用薬に関連する副作用をモニタリングしてください。

患者相談情報

FDAが承認した患者向け添付文書（PATIENT INFORMATION）を読むように患者に助言してください。

重篤な皮膚及び過敏性反応

発疹が出た場合はすぐに医療機関に連絡するように患者に助言してください。 発熱、全身倦怠感、極度の疲労感、筋肉痛や関節痛、皮膚の水疱や剥離、口腔内の水疱や病変、目の炎症、顔の腫れ、目、唇、舌、口の腫れ、呼吸困難、肝臓障害の兆候や症状（例:, 皮膚または白目の黄変、濃いまたは茶色の尿、淡い色の便または排便、吐き気、嘔吐、食欲不振、または肋骨下の右側の痛み、痛み、または過敏症）。 本剤の成分であるリルピビリン及びドルテグラビルで肝障害が報告されていることを患者に説明すること。 妊娠の可能性のある患者には、妊娠時から妊娠初期にかけてはジュルカに代わる治療法を検討するよう助言すること。 妊娠の可能性のある方には、妊娠を計画している場合、妊娠した場合、またはJULUCAによる治療中に妊娠が疑われる場合には、医療従事者に連絡するよう助言してください。

JULUCAを服用中の妊娠可能な方には、常に有効な避妊をするように助言してください。

うつ病性障害

JULUCAの成分により、うつ病性障害（抑うつ気分、うつ状態、不快感、大うつ病、気分変調、否定的思考、自殺企図、自殺念慮）が報告されていることを患者に説明すること。 うつ症状が出た場合は、直ちに医師の診断を受けるよう患者に助言してください。 .

薬物相互作用

JULUCAは多くの薬物と相互作用する可能性があります。したがって、他の処方薬や非処方薬、またはSt.Monsterを含むハーブ製品の使用を医療従事者に報告するよう、患者に助言してください。 John’s wort.を含む他の処方薬や非処方薬、漢方薬の使用を医療従事者に報告するよう助言してください。 ジュルカを飲み忘れた場合は、思い出した時にすぐに食事と一緒に服用するよう患者に指導してください。 次回の投与量を2倍にしないよう患者に指導すること。 プロテインドリンクだけでは食事の代わりにはならないことを説明すること。

授乳

HIV-1感染者の母親には、HIV-1が母乳中に移行する可能性があるので授乳しないよう指導する。

保管

患者に、湿気を避け、瓶の口をしっかり閉めてジュルカを保管するよう指導する。 乾燥剤を取り出さないでください。

JULUCA、TIVICAYおよびTRIUMEQは、ヴィーブヘルスケアグループの会社が所有する、またはそのライセンスを受けた商標です。

記載されている他のブランドは、それぞれの所有者が所有する、またはその所有者にライセンスされている商標で、ヴィーブヘルスケアグループが所有しているかライセンスを受けている商標ではありません。 このブランドのメーカーはヴィーブヘルスケアグループ企業またはその製品と提携しておらず、推奨していません。

非臨床毒性

発がん性、変異原性、生殖能力障害

発がん

ドルテグラビルのマウス及びラットの2年間の発がん性試験が行われました。 マウスは1kgあたり500mgまで、ラットは1kgあたり50mgまで投与された。 マウスでは、試験した最高用量で薬物関連新生物の発生率に有意な増加は認められず、推奨用量である1日1回50mg投与時のドルテグラビルのAUC曝露量はヒトでの曝露量の約20倍であった。 ラットでは、試験した最高用量で薬剤関連新生物の発生率の増加は認められず、ドルテグラビルのAUC曝露量は、推奨用量である1日1回50mgのヒトでの曝露量の約17倍となった

リルピビリンの発がん性について、104週間までのマウス及びラットへの経口ガベージ投与により評価された。 マウスには1日1回20、60及び160 mg/kgを、ラットには1日1回40、200、500及び1,500 mg/kgを投与し、発がん性を評価した。 ラットでは，薬物性新生物は認められなかった。 マウスでは，リルピビリンは雌雄ともに肝細胞新生物陽性であった。 マウスで観察された肝細胞の所見は、齧歯類に特異的である可能性がある。 発がん性試験における試験最小用量でのリルピビリンの全身曝露量（AUCに基づく）は、推奨用量（25mg1日1回）においてヒトで観察される曝露量の21倍（マウス）及び3倍（ラット）であった。

変異原性

ドルテグラビルは細菌逆変異試験、マウスリンパ腫試験、in vivoネズミ小核試験において遺伝毒性を示さなかった。

リルピビリンはin vitro Ames逆変異試験及びin vitro clastogenicityマウスリンパ腫試験において代謝活性システムの欠如及び存在下で陰性と判定された。 リルピビリンはin vivo小核試験において染色体損傷を誘発しなかった。

受胎能の低下

ドルテグラビルは、50 mg 1日1回の用量でヒトにおける曝露量の約33倍高い曝露量と関連したラットの雄性及び雌性の受胎能力に影響を与えなかった。 ラットを用いた試験では、母体毒性を示すリルピビリンの用量である1日1回400mg/kgまで、交配及び受胎能力への影響は認められなかった。 この用量は、ヒトにおける推奨用量である1日1回25mgの曝露量の約40倍に相当する。

特定集団における使用

妊娠

妊娠曝露登録

妊娠中にJULUCAに曝露した人の妊娠経過を監視する妊娠曝露登録が存在する。 医療関係者は、Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) (1-800-258-4263) に電話して患者を登録することが推奨されます。

Risk Summary

出生成績調査のデータから、JULUCAに含まれるドルテグラビルを妊娠時に投与すると、非ドルテグラビル含有抗レトロウイルス剤と比較して神経管欠損のリスクが増加することが確認されました。 神経管の閉鎖に関連する欠陥は受胎から妊娠6週までに発生するため、受胎時から妊娠6週までにドルテグラビルに曝露された胚は潜在的なリスクを有することになります。 また、ドルテグラビルの使用により観察された5つの先天性異常のうち2つ（脳梁、脳脊髄）は、しばしば神経管障害と呼ばれますが、神経管閉鎖後に起こる可能性があり、その時期は妊娠6週より後でも妊娠第1期内である可能性があります。 ドルテグラビル使用に関連して報告されている神経管欠損症の種類に関する理解は限られており、また、受胎日を正確に判断することができないため、受胎時から妊娠第1期までは、JULUCAに代わる治療法を検討する必要があります。

現在ジュルカを服用している妊娠可能な患者さんが積極的に妊娠を希望している場合、あるいは妊娠第1期で妊娠が確認された場合、ジュルカ継続と他の抗レトロウイルス剤への切り替えのリスクとベネフィットを検討し、代替療法への切り替えを検討します。 妊娠中の患者には、受胎時から妊娠第1期までの間、ジュルカに曝露された胚に潜在するリスクについて助言すること。 ベネフィット・リスク評価では、切り替えの可能性、忍容性、ウイルス抑制を維持する能力、神経管欠損症のリスクに対する乳児への感染のリスクなどの要因を考慮する必要がある .

妊娠中のJULUCA使用に関するヒトでのデータは不十分であり、薬剤に関連する先天性異常及び流産のリスクを明確に評価することはできません。 適応となる集団の主要な先天性異常のバックグラウンドリスクは不明である。 米国の一般集団において、臨床的に認められた妊娠における重大な先天性異常及び流産のバックグラウンド率は、それぞれ2％～4％及び15％～20％と推定されています。

動物生殖試験において、ドルテグラビルの全身曝露量（AUC）がJULUCAヒト推奨用量（RHD）の15倍（ウサギ）及び38倍（ラット）、リルピビリンの曝露量が15倍（ラット）及び70倍（ウサギ）において、本剤の成分で発達上の有害事象は認められなかった（「データ」参照）。

Data

ヒトデータ

ドルテグラビル

ボツワナの出生成績調査において、妊娠時にドルテグラビルを含むレジメンに曝露された女性の分娩1，683例中、神経管欠損症は5例（0.3%）に報告されました。 一方、神経管欠損症の有病率は、ドルテグラビル非投与群では0.1％（15/14,792例）、HIV非感染群では0.08％（70/89,372例）でありました。 ドルテグラビルで報告された5例の内訳は、脳梁、無脳症、無脳症が各1例、骨髄膜小瘤が2例であった。 また、妊娠中にドルテグラビルの投与を開始した女性の分娩3,840例中1例（0.03％）に神経管欠損が認められたのに対し、妊娠中にドルテグラビルを含まないレジメンを開始した女性の分娩5,952例中3例（0.05％）にも神経管欠損が認められたと報告されています。

APR、臨床試験、市販後データを含む他の情報源から現在までに分析されたデータは、ドルテグラビルの神経管欠損症のリスクに言及するには不十分である。

上記の出生成績調査研究および市販後の情報源から得られた、妊婦の第2期および第3期の曝露による1000件以上の妊娠経過のデータは、有害出生結果のリスク増加の証拠を示さない。

Rilpivirine

APRへの450件以上の妊娠中のリルピビリン含有レジメンへの曝露による生児出生（第1トリメスターでの曝露290件以上、第2/第3トリメスターでの曝露160件以上）の前向き報告に基づき、リルピビリンの出生異常の全体リスクとバックグラウンド出生異常率2との間に有意差はなかったと報告されています。また、MACDP（Metropolitan Atlantic Congenital Defects Program）の米国基準集団における先天性欠損症率2.7％と比較して、リルピビリンの全体的な先天性欠損症リスクに有意差は認められなかった。 1894＞＜4791＞リルピビリンとバックグラウンドレジメンの併用について、19人のHIV-1感染妊婦の第2期、第3期及び産後の臨床試験で評価された。 被験者は，登録時にそれぞれリルピビリンベースのレジメンを使用していた。 12人の被験者は産後期間（出産後6～12週間）まで試験を完了し、6人の被験者については妊娠経過が不明である。 リルピビリン全量の曝露量（C0h及びAUC）は、産後（6～12週）と比較して妊娠中は約30～40％低下した。 また，リルピビリンの蛋白結合率は，妊娠中期，中期及び産後でほぼ同等（2874＞99％）であった。 また，妊娠25週目の胎児死亡（膜早期破裂の疑い）により，1名が試験を中止した。 ベースラインでウイルス学的抑制（50コピー/mL以下）が確認された12名の被験者のうち，10名（83.3%）で妊娠第3期，9名（75%）で産後6～12週の診察までウイルス学的反応が維持された． なお，妊娠3ヶ月の時点でウイルス学的効果が得られなかった被験者は2名であった（1名は試験薬への不服従，1名は同意撤回）． HIV-1感染妊婦10名から生まれたHIV検査結果が入手可能な乳児10名のうち、出産時および産後16週までのHIV-1検査結果はすべて陰性であった。 10人の乳児は全員ジドブジンによる抗レトロウイルス予防治療を受けた。 リルピビリンの妊娠中および産後の忍容性は良好であった。 HIV-1感染成人におけるリルピビリンの既知の安全性プロファイルと比較して、新たな安全性所見は認められなかった。

動物実験

ドルテグラビル

妊娠6～17日目の妊娠ラット及び6～18日目のウサギ、妊娠6～授乳・分娩後20日目のラットに1kgあたり最大1000mgまで経口投与し、その効果を検討した。 試験した最高用量まででは，胚・胎児（ラット及びウサギ）の発育に悪影響は認められなかった． 器官形成期において、ウサギにおけるドルテグラビルの全身曝露量（AUC）はヒトにおける曝露量より少なく、ラットではヒトにおける曝露量の約38倍（50 mg 1日1回投与）であった。 ラットの出生前・出生後発育試験において、母体毒性量（50mg1日1回投与でヒト曝露量の約32倍）で授乳中の胎児の体重減少が観察された。

リルピビリン

妊娠ラット(40、120、400mg/kg/日)及びウサギ(5、10、20mg/kg/日)に器官形成期まで経口投与(それぞれ妊娠6～17日、6～19日目)したところ、妊娠6～19日目、5～10日目、20日目には器官形成期で体重減少が認められた。 リルピビリンを用いたラット及びウサギの胚・胎児毒性試験において、推奨用量である25mg1日1回投与時のヒトにおける曝露量の15倍（ラット）及び70倍（ウサギ）の曝露量で、有意な毒性学的影響は認められませんでした。 ラットに1日1kgあたり400mgまで授乳期まで投与したリルピビリンの出生前／出生後発育試験において、子孫に薬物と直接関連する重大な副作用は認められなかった。

授乳

リスク概要

米国疾病対策予防センターは、HIV-1感染の出生後感染のリスクを避けるため、米国ではHIV-1感染母親が乳児に母乳を与えないことを推奨しています。

JULUCAまたはJULUCA構成成分がヒト母乳中に存在するか、ヒト乳量に影響するか、授乳児に影響を与えるかは分かっておりません。 授乳中のラットに投与した場合、ドルテグラビル及びリルピビリンは乳汁中に存在した（データ参照）。

（1）HIV-1感染（HIV陰性児）、（2）ウイルス耐性獲得（HIV陽性児）、（3）授乳婦に成人同様の副作用の可能性があるので、母にJULUCA投与時には授乳しないよう指導して下さい。

データ

動物実験

ドルテグラビル

ドルテグラビルは、授乳期ラットの授乳10日目に50mg/kgを単回経口投与すると、主薬関連成分が乳汁中に排泄され、乳汁濃度は最大で約1.8mgであった。リルピビリン

動物では、リルピビリンの乳汁中への排泄を直接評価する研究は行われていないが、リルピビリンは授乳期ラットの乳汁を通して曝露されたラット仔の血漿中に存在した（1日あたり400mg/kgまで投薬）。

妊娠可能な女性及び男性

妊娠検査

妊娠の可能性がある者は、ジュルカ投与開始前に妊娠検査を実施すること。

避妊

現在ジュルカを服用している妊娠可能な患者で積極的に妊娠を希望している場合、または妊娠が確認された場合、ジュルカ継続と他の抗レトロウイルス剤への切り替えのリスクと利益を評価し、他のレジメンへの切り替えを検討する …

小児用法・用量

小児における安全性及び有効性は確立していない。

老年用法・用量

本剤の臨床試験では、65歳以上の被験者について若年者と異なる反応を示すかどうかを判断するには十分な人数は含まれていない。 一般に、高齢者では、肝機能、腎機能または心機能の低下、併用する疾患または他の薬物療法の頻度が高いため、ジュルカの投与には注意が必要です。

肝障害

軽度から中等度の肝障害（Child-Pugh Score AまたはB）のある患者には、用量の調節は必要ありません。 重度の肝障害（Child-Pugh Score C）がドルテグラビル又はリルピビリンの薬物動態に及ぼす影響は不明である＜1894＞。