Immunförsvaret känns främst igen på sin roll som skydd mot smittsamma patogener, men en kanske mindre uppenbar funktion för immuncellerna är att undersöka kroppen för att hitta och eliminera omvandlade celler (dvs. cancer). På grund av det adaptiva immunförsvarets inbyggda förmåga att känna igen främmande proteiner kan adaptiva immunceller känna igen muterade tumörer som uppvisar så kallade neoantigener, som är tidigare självproteiner med förändringar i sin peptidsekvens som inte längre känns igen som endogena. Så om man på konstgjord väg kan utlösa immunsvar mot patogener genom immuniseringar, varför inte vaccinera mot tumörer?

Vaccin mot cancer har faktiskt utvecklats, och de strategier som används är varierande och efterliknar de tillvägagångssätt som används för att utveckla vacciner mot infektiösa patogener. Från formuleringar baserade på tumörcellsextrakt till strategier baserade på dendritiska celler laddade med tumörantigener (milstolpe 17), till administrering av de renade muterade tumörantigenerna själva, med flera olika leveranssystem och adjuvanter, har preklinisk forskning av ett brett spektrum av formuleringar mötts med varierande grad av framgång i djurmodeller.

Men en betydande begränsning när det gäller att utveckla ett cancervaccin jämfört med att utveckla ett vaccin mot t.ex. en bakterie är att medan bakterier är helt främmande enheter, som helt och hållet består av icke-mänskliga proteiner, behåller tumörcellerna de flesta av de endogena proteinerna och tolereras därför mestadels av immunförsvaret. Utmaningen är då att identifiera neoantigener – ursprungligen självproteiner som genom förvärv av mutationer genererar nya molekylära epitoper som erkänns som främmande av immunsystemet – för varje patient.

Efter flera rapporter i cancermodeller av muscancer om montering av anti-neoantigen immunsvar genom vaccinering beskrevs i en liten fas I-prövning 2015 en förstärkning av neoantigen-specifik immunitet hos tre patienter med avancerat melanom som vaccinerades med dendritiska celler som var laddade med en blandning av neoantigener från melanom. Även om studien inte var utformad för att bedöma patienternas resultat, visade den ett sätt att effektivt förstärka immunförsvaret mot tumörspecifika antigener. Det är värt att notera att melanom är särskilt lämpat för ett neoantigenvaccin på grund av dess stora mutationsbörda, vilket underlättar identifiering av neoantigenet och gör tumören mer mottaglig för ett antigenspecifikt immunsvar.

Omkring två år efter denna banbrytande artikel tog två rapporter som publicerades i Nature strategin vidare och beskrev vaccinering av patienter med avancerat malignt melanom med neoepitoper. I en av studierna utformade Catherine Wu och medarbetare ett vaccin bestående av peptider som är 13-20 aminosyror långa och som innehåller förutspådda personliga tumörneoantigener för administrering till patienter som tidigare hade genomgått en kirurgisk tumörresektion; hos fyra av de sex patienter som vaccinerades observerades inget återfall i sjukdomen 25 månader efter vaccineringen. I den andra studien följde Ugur Sahin och medarbetare en annan vaccinformulering, eftersom de använde en RNA-baserad poly-neoepitopsuspension i stället för syntetiserade peptider; även i denna studie utvecklade vaccinerade patienter T-cellsvar mot flera av vaccinets neoepitoper med en minskning av antalet metastatiska händelser.

De här första studierna är viktiga eftersom de visar på ett möjligt tillvägagångssätt för att förstärka antitumörimmuniteten som är säkert och potentiellt effektivt. Kanske ännu viktigare är att man kan förvänta sig att cancervacciner kompletterar andra immunterapimetoder på ett bra sätt – särskilt immunkontrollpunktblockad, eftersom de två tillvägagångssätten följer ortogonala immunmekanismer. De två studierna tyder faktiskt på att det är fördelaktigt att kombinera någon av vaccinformuleringarna med immunkontrollpunktshämning.

En stor utmaning när det gäller att ta cancervacciner i huvudfåran kommer att vara att optimera den komplexa tillverkningskedjan som möjliggör personalisering. Prediktion och identifiering av neoepitoper baseras på nästa generations sekvenseringsdata som kräver bearbetning av en rad bioinformatiska verktyg, t.ex. för prediktion av neoepitopbindning till humana leukocytantigenmolekyler som bestämmer antigenpresentationen. Nuvarande tillverkningsprotokoll som möjliggör individualiserad vaccinproduktion enligt god tillverkningspraxis tar fortfarande flera månader och är kostsamma.

Andra svårigheter är av biologisk natur: många tumörtyper (t.ex. neuroblastom, bukspottkörtelcancer och prostatacancer) har en låg mutationsbörda, vilket försvårar identifieringen av neoantigener. För att optimera doser och kombinationer med alternativa behandlingsmodaliteter för att maximera effektiviteten måste man ta hänsyn till patientens och tumörens heterogenitet. I detta avseende kan det vara nödvändigt med patientstratifiering och integrering av responsprediktorer.

I samband med alla ansträngningar för att skapa terapier som är färdiga på hyllan kan utmaningen att utforma ett vaccin för varje enskild patient tyckas vara herkulisk. Men eftersom det bygger på den utsökta specificitet som är inneboende i det adaptiva immunsystemet, erbjuder cancervacciner en målinriktningsnivå som fortfarande är utom räckhåll för de flesta andra cancerterapier som finns på kliniken idag.