Sistemul imunitar este recunoscut mai ales prin rolul său de protecție împotriva agenților patogeni infecțioși, dar o funcție poate mai puțin evidentă a celulelor imunitare este aceea de a supraveghea organismul pentru a găsi și elimina celulele transformate (de exemplu, cancerul). Datorită capacității înnăscute a sistemului imunitar adaptativ de a recunoaște proteinele străine, celulele imunitare adaptative pot recunoaște tumorile mutante care prezintă așa-numitele neoantigene, care sunt foste autoproteine cu modificări în secvența lor peptidică care nu mai sunt recunoscute ca fiind endogene. Așadar, dacă se pot declanșa în mod artificial răspunsuri imune împotriva agenților patogeni prin imunizări, de ce să nu se vaccineze împotriva tumorilor?

Au fost dezvoltate, într-adevăr, vaccinuri împotriva cancerului, iar strategiile utilizate sunt variate și imită abordările folosite pentru dezvoltarea vaccinurilor împotriva agenților patogeni infecțioși. De la formulări bazate pe extracte de celule tumorale, la strategii bazate pe celule dendritice încărcate cu antigene tumorale (etapa 17), până la administrarea antigenelor tumorale mutante purificate în sine, cu multiple sisteme de administrare și adjuvanți, cercetarea preclinică a unei game largi de formulări a fost întâmpinată cu diferite niveluri de succes pe modele animale.

Dar o limitare semnificativă a dezvoltării unui vaccin împotriva cancerului față de dezvoltarea unui vaccin împotriva unei bacterii, de exemplu, este aceea că, în timp ce bacteriile sunt entități total străine, alcătuite în totalitate din proteine non-umane, celulele tumorale păstrează majoritatea proteinelor endogene și, prin urmare, sunt în mare parte tolerate de sistemul imunitar. Provocarea este atunci de a identifica neoantigene – inițial autoproteine care, prin dobândirea de mutații, generează noi epitopi moleculari recunoscuți ca fiind străini de către sistemul imunitar – pentru fiecare pacient.

În urma mai multor rapoarte în modele de cancer la șoareci de montare a răspunsurilor imune anti-neoantigen prin vaccinare, un mic studiu de fază I din 2015 a descris îmbunătățirea imunității specifice neoantigenului la trei pacienți cu melanom avansat care au fost imunizați cu celule dendritice încărcate cu un amestec de neoantigene de melanom. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua rezultatele pacienților, acesta a arătat o modalitate de a stimula în mod eficient sistemul imunitar față de antigenii specifici tumorilor. Este demn de remarcat faptul că melanomul se pretează în mod special la o abordare vaccinală cu neoantigeni datorită încărcăturii sale mari de mutații, care facilitează identificarea neoantigenilor și face tumora în mod inerent mai sensibilă la un răspuns imunitar specific antigenului.

La aproximativ 2 ani după această lucrare de referință, două rapoarte publicate în Nature au dus strategia mai departe, descriind vaccinarea pacienților cu melanom malign avansat cu neo-epitopi. Într-unul dintre studii, Catherine Wu și colegii săi au conceput un vaccin format din peptide cu o lungime de 13-20 de aminoacizi care conțin neoantigene tumorale personale prezise, pentru a fi administrat pacienților care au suferit anterior o rezecție chirurgicală a tumorii; la patru dintre cei șase pacienți imunizați, nu s-a observat nicio recidivă a bolii la 25 de luni de la vaccinare. În celălalt studiu, Ugur Sahin și colegii săi au urmat o formulare diferită a vaccinului, în sensul că au folosit o suspensie de poli-neoepitopi pe bază de ARN în loc de peptide sintetizate; tot în acest studiu, pacienții vaccinați au dezvoltat răspunsuri ale celulelor T împotriva mai multor neoepitopi ai vaccinului, cu o reducere a ratei evenimentelor metastatice.

Aceste prime studii sunt importante deoarece arată o posibilă abordare pentru stimularea imunității antitumorale care este sigură și potențial eficientă. Poate și mai important, este de așteptat ca vaccinurile împotriva cancerului să completeze bine alte modalități de imunoterapie – în special blocarea punctelor de control imunitar, deoarece cele două abordări urmăresc mecanisme imunitare ortogonale. Într-adevăr, cele două studii sugerează un beneficiu din combinarea oricăreia dintre formulele de vaccin cu inhibarea punctelor de control imunitar.

O provocare principală în generalizarea vaccinurilor împotriva cancerului va fi optimizarea filierei complexe de fabricație care permite personalizarea. Predicția și identificarea neo-epitopilor se bazează pe date de secvențiere de generație următoare care necesită procesarea de către o serie de instrumente bioinformatice, cum ar fi cele pentru predicția legării neo-epitopilor la moleculele antigenului leucocitelor umane care determină prezentarea antigenului. Protocoalele actuale de fabricație care permit producerea de vaccinuri individualizate în conformitate cu bunele practici de fabricație durează încă mai multe luni și sunt costisitoare.

Alte dificultăți sunt de natură biologică: multe tipuri de tumori (cum ar fi neuroblastomul, cancerul pancreatic și cancerul de prostată) au o încărcătură mutațională scăzută, ceea ce împiedică identificarea neoantigenilor. Pentru a optimiza dozele și combinațiile cu modalitățile terapeutice alternative pentru a maximiza eficiența, va trebui să se țină seama de eterogenitatea pacienților și a tumorilor. În acest sens, ar putea fi necesară stratificarea pacienților și integrarea predictorilor de răspuns.

În contextul tuturor eforturilor de a crea terapii gata de utilizare, provocarea de a concepe un vaccin pentru fiecare pacient în parte poate părea herculeană. Dar, deoarece se bazează pe specificitatea rafinată inerentă sistemului imunitar adaptiv, vaccinurile împotriva cancerului oferă un nivel de țintire care este încă inaccesibil pentru majoritatea celorlalte terapii împotriva cancerului din clinica actuală.

.