Absolvent al Colegiului Columbia în 1810, Slidell s-a mutat în New Orleans, Los Angeles, în 1819, unde a practicat dreptul maritim, s-a căsătorit într-o familie creolă distinsă și a participat activ în politică. A făcut parte din Congresul SUA din 1843 până în 1845.

În 1845 a fost trimis în Mexic de către președintele James K. Polk pentru a obține concesii teritoriale și, în același timp, pentru a evita războiul care se apropia cu această țară. Deși nu a fost primit oficial de guvernul mexican, a rămas ca observator până în ajunul războiului. Întors în Statele Unite, a reprezentat Louisiana în Senatul SUA între 1853 și 1861. A fost un susținător fervent al președintelui James Buchanan și un adversar viguros al lui Stephen A. Douglas.

Când Louisiana a intrat în secesiune, Slidell și-a aruncat soarta alături de Confederație. Intrând în serviciul extern al Confederației, a fost trimis în Franța la sfârșitul anului 1861, dar în drum spre aceasta, el și Mason au fost scoși de un om de război federal de pe vaporul britanic Trent și întemnițați la Fort Warren, în portul Boston. Guvernul britanic a protestat vehement față de această acțiune, iar cei doi bărbați au fost eliberați în ianuarie 1862, la insistențele președintelui Abraham Lincoln și în ciuda obiecțiilor secretarului de stat William H. Seward. În Franța, relațiile lui Slidell cu Napoleon al III-lea, deși cordiale, au rămas neoficiale. Astfel, această a doua misiune, ca și cea din Mexic, a avut puține rezultate, cu excepția faptului că negocierile financiare cu Erlangers din Paris și Frankfurt au dus la împrumutul de bumbac al Confederației din 1863.

După capitularea generalului Robert E. Lee la Appomattox, Virginia, în 1865, Slidell și familia sa au locuit la Paris până la Războiul franco-german, când s-a mutat la Londra.