În 1755, naturalistul Stepan Krasheninnikov a observat efectele ciupercii Amanita muscaria asupra soldaților ruși din Siberia, ingerând-o pentru prima dată. Pretinzând că au fost cuprinși de o putere invizibilă, bărbații s-au supus comenzilor ciudate și adesea violente ale ciupercii. Un servitor și-a strangulat stăpânul. Un soldat s-a trezit că i se ordonă să îngenuncheze și și-a mărturisit păcatele în fața lui Dumnezeu. Interpretul lui Krasheninnikov a băut niște lichior de ciupercă și „a intrat într-o asemenea frenezie încât și-a tăiat abdomenul, la comanda… … lui mukhomor, ciuperca”. Un soldat care a mâncat acest mukhomor a constatat că o anumită doză i-a redus oboseala în timpul marșului, dar după ce a mâncat mai multă ciupercă „și-a apucat testiculele și a murit.”

 Comparing the behavior of Krasheninnikov's soldiers with a few recent case reports on the well-known GABA modulator Ambien (zolpidem tartrate) will reveal striking similarities. A 2010 article entitled "Command Hallucinations with Self-Stabbing Associated with Zolpidem Overdose" may be an apposite place to begin.

Raportarea lui Krasheninnikov pare să descrie răspunsul pe care consumatorii naivi de droguri îl pot avea la delirantele GABAergice, care acționează asupra unui neurotransmițător care reduce transmiterea impulsurilor excitatorii în aproximativ jumătate din neuronii creierului. Secolele ulterioare de reportaje entuziaste despre obiceiurile ieșite din comun pe care le descrisese au culminat cu o campanie de exterminare începută sub Stalin și continuată de KGB, despre care se spune că ar fi eradicat complet consumul tradițional de A. muscaria până în 1980. În timp ce agenții distrugeau sistematic tradițiile ostentativ anticomuniste ale ciupercilor siberiene printr-o serie de asasinate în care șamanii ar fi fost aruncați din elicoptere, aruncați în lacuri înghețate sau pur și simplu împușcați, iar tobele lor erau păstrate ca trofee, biochimiștii din întreaga lume recunoșteau valoarea enormă a muscimolului, un alcaloid psihoactiv produs de A. muscaria. muscaria, care, în loc să modifice activitatea GABA-ului endogen, îl înlocuiește de fapt în creier.

O echipă de cercetători danezi condusă de chimistul medicinal și expertul în GABA Povl Krogsgaard-Larsen a început să sintetizeze și să publice zeci de derivați de muscimol. O moleculă creată în 1977 s-a remarcat: un derivat care, la fel ca muscimolul însuși, se comporta ca un agonist direct al receptorului GABAA și putea fi ingerat pe cale orală. În plus, acesta era mai puțin toxic decât muscimolul. Acest compus avea să ajungă să fie cunoscut sub numele de gaboxadol.

Până relativ recent, auto-experimentarea era o componentă vitală a descoperirii medicamentelor, astfel că atunci când Krogsgaard-Larsen a recunoscut unicitatea gaboxadolului, a ingerat medicamentul în doze din ce în ce mai mari pentru a-i caracteriza efectele calitative. „Ne-au fost prelevate continuu probe de sânge”, mi-a spus el. „În mod normal, mi-e frică de sânge și nu-mi place durerea acelor, dar de data aceasta nu mi-a fost frică și nu a existat niciun fel de durere. La 10 mg, senzația generală pe care o aveam când mă plimbam era ca și cum aș fi luat două sau trei beri – era o senzație foarte confortabilă.” Krogsgaard-Larsen a depus o cerere de brevet pentru gaboxadol și l-a transferat companiei farmaceutice Lundbeck. Apoi a urmat un val de teste pe oameni.

Dat fiind faptul că gaboxadolul era produsul unor investigații asupra principiului activ al unei ciuperci care, cel puțin din secolul al XVII-lea, a fost recunoscută pentru inducerea unui delir halucinogen – un delir suficient de profund pentru ca mulți siberieni să folosească boluri de lemn specializate pentru a fura și a salva urina celor care tocmai luaseră parte la el – „efectele sale secundare” neobișnuite ar fi trebuit să fie previzibile. Cu toate acestea, încă de la început, gaboxadolul a suferit un fel de criză de identitate. Așa cum se întâmplă adesea în cazul testării unor medicamente noi, prima populație testată a fost reprezentată de bolnavi mintal. Optsprezece pacienți cu diskinezie tardivă, o tulburare a mișcărilor care afectează utilizatorii pe termen lung de medicamente antipsihotice, au primit doze zilnice variind de la 10 mg până la o doză puternic delirantă de 120 mg. Nu s-a înregistrat nicio schimbare în mișcările lor repetitive, dar au existat efecte secundare: sedare, confuzie și amețeli. Un bărbat schizofrenic „a rămas într-o stare de confuzie timp de trei ore, urmată de amnezie pentru episodul respectiv”. Autorii au concluzionat că este posibil ca dozele să fi fost prea mici pentru a produce efectul antihiperkinetic dorit, sugerând că gaboxadolul ar putea funcționa mai bine ca medicament împotriva anxietății.

Apoi au venit paisprezece pacienți cu cancer în stadiu avansat într-un studiu care a testat gaboxadolul ca analgezic non-narcotic și non-adictiv. Injecțiile intramusculare de gaboxadol s-au dovedit eficiente împotriva durerii provocate de cancerul malign, fără a provoca problemele de respirație care stau la baza majorității deceselor legate de opiacee. Pacienții au raportat euforie, senzația de a fi băut „câteva beri în plus” și o „senzație de „închis” în cap”. Doi au constatat că efectul hipnotic al gaboxadolului a fost atât de puternic încât și-au pierdut complet cunoștința.

Succesând exemplul sugerat de studiul nereușit privind dischinezia tardivă, clinicienii de la Johns Hopkins au testat gaboxadolul la opt pacienți cu tulburare de anxietate generalizată. Deși medicamentul le-a ameliorat într-o oarecare măsură simptomele (deși nu semnificativ mai mult decât placebo), încă o dată pacienții au vorbit de efecte secundare. Cinci dintre cei opt au raportat senzații de irealitate; una dintre ele a descris „iluzii asemănătoare viselor, asemănătoare cu cele pe care le experimentase anterior în timpul unei febre mari”. În plus, au existat senzații de amețeală, depersonalizare și, bineînțeles, somnolență. Nu este clar dacă gaboxadolul a fost cu adevărat lipsit de eficacitate sau pur și simplu i-a derutat pe pacienții anxioși obișnuiți cu lâncezeala blândă și nehalucinantă a Valium-ului; ceea ce este clar este că medicamentul încă nu și-a găsit nișa.

Majoritatea medicamentelor GABAergice frecvent întâlnite – Valium, Ambien, Xanax, alcool – își exercită efectul asupra receptorului GABAA, crescând astfel eficacitatea GABA care circulă deja în mod natural în creierul uman; dar atât muscimol cât și gaboxadol își exercită efectul independent de concentrațiile endogene de GABA, înlocuind GABA nativ pe neuron. Din acest motiv, a sugerat Krogsgaard-Larsen, gaboxadolul ar putea fi un tratament viabil pentru boala Huntington, în care producția scăzută de GABA și reducerea situsurilor de legare limitează eficacitatea medicamentelor tradiționale. Dar chiar și la doze inadmisibil de mari de 120 mg, gaboxadolul nu a reușit să reducă mișcările involuntare care caracterizează boala. Un pacient a raportat halucinații în momentele dinaintea somnului, iar toți cei cinci participanți au prezentat somnolență și disociere. Au existat și alte studii care au utilizat gaboxadolul ca intervenție pentru epilepsie, manie și spasticitate, toate acestea fiind caracterizate de aceleași rezultate mixte spre negative asupra tulburării vizate și a dorinței inevitabile de a dormi.

Krogsgaard-Larsen a publicat o recenzie în revista Neuropharmacology în care apăra potențialul gaboxadolului în fața eșecurilor clinice repetate de la începutul anilor ’80, solicitând mai multe studii pe oameni și respingând efectele secundare raportate ca fiind puțin mai mult decât indiscrețiile de tinerețe ale unui nou medicament – cu siguranță nimic pe care un înveliș enteric nu l-ar putea rezolva. În niciun moment nu a propus că efectele secundare ar putea fi chiar proprietățile care au definit potențialul gaboxadolului ca medicament. Și astfel, medicamentul a fost pus pe rafturi. Cu excepția unui singur studiu nereușit care a folosit o doză fără precedent de 160 mg la pacienții cu Alzheimer, gaboxadolul și-a petrecut următorul deceniu dansând pe receptorii GABAA ai rozătoarelor și ai maimuțelor grivet ocazionale, dar neglijând creierul mare și cu tulburări de somn al omului.

Atunci, în 1996, Marike Lancel, somnolog la Institutul Max Planck de Psihiatrie din München, a făcut legătura care îi scăpase predecesorilor săi. Ea a observat, într-un studiu la care au participat șobolani, că gaboxadolul nu numai că induce somnul în mod eficient, dar a și păstrat arhitectura naturală a somnului. Hipnoticele benzodiazepine tradiționale (cum ar fi Valium și Xanax, menționate anterior) suprimă ciclul REM, dar gaboxadolul lasă REM netulburat, prelungind în același timp durata somnului cu unde lente, o etapă de visare a somnului non-REM considerată importantă pentru consolidarea memoriei și pentru senzația de odihnă. Medicamentul a fost reintrodus în testele clinice și a avut performanțe excepționale în testele pe oameni, demonstrând o eficacitate comparabilă cu cea a standardului din industrie, Ambien, fără a provoca insomnia de revenire care, de obicei, urmează renunțării la Ambien. La rozătoare, gaboxadolul a putut fi administrat în mod repetat fără a dezvolta toleranță și nu a interacționat sinergic cu alcoolul, așa cum fac aproape toate celelalte hipnotice. Deoarece durata medie a somnului cu unde lente scade odată cu vârsta, medicamentul s-a dovedit a fi deosebit de eficient la persoanele în vârstă. Merck s-a oferit să plătească Lundbeck 270 de milioane de dolari pentru drepturile de vânzare a gaboxadolului în Statele Unite și a prezis că medicamentul va aduce profituri de 350 de milioane de dolari până în 2009. În timpul acestei frenezii de interes clinic și al Big Pharma, cu articole care inundau paginile revistelor științifice, cum ar fi SLEEP, am auzit despre gaboxadol și am decis că trebuie să-l încerc.

Până în 2007, gaboxadolul intrase în faza 3 a studiilor clinice, iar Lundbeck a înființat un birou în Pennsylvania pentru a supraveghea vânzările în SUA ale medicamentului care spera să ia o parte din vânzările de 1,5 miliarde de dolari, cu care se lăudase în anul precedent Ambien de la Sanofi. Apoi s-a întâmplat din nou: Lundbeck a anunțat că dezvoltarea va fi întreruptă, citând concluziile unui studiu (ale cărui detalii nu au fost niciodată publicate) asupra unui grup de consumatori de droguri care au avut halucinații și alte efecte secundare psihiatrice la doze mari. Reprezentanții Merck, între timp, au invocat o lipsă de eficacitate. Trebuie remarcat faptul că aceasta a fost o perioadă de mare anxietate a somnului pentru industria farmaceutică. Începând cu 2006, mass-media a fost inundată de rapoarte bizare despre delirul indus de Ambien: Patrick Kennedy s-a trezit în decapotabila sa Mustang prăbușită somnambulic; oamenii au descoperit recipiente goale de mâncare în paturile lor, dovadă a unor crize incontrolabile de îmbuibare nocturnă; o femeie australiană s-a trezit cu pensula în mână pentru a descoperi că își revopsise ușa de la intrare; iar un adolescent ar fi furat cardul de credit al mamei sale pentru a cumpăra patru alpaca pe care nu și le putea permite și nici nu avea grijă de ei. Amanta lui Tiger Woods, Rachel Uchitel, a declarat că acesta a exploatat medicamentul pentru proprietățile sale dezinhibitoare și afrodisiace, declarând cu mândrie: „Facem sex nebunesc cu Ambien.”

Poate că clarvăzătorii de la Merck au prezis o soartă similară pentru gaboxadol. Cardiotoxicitatea medicamentului pentru artrită Vioxx a dus, în 2004, la cea mai mare retragere de produse farmaceutice de la fen-phen încoace și a sfârșit prin a costa compania miliarde de dolari în înțelegeri; Merck a fost brusc, și este de înțeles, mai puțin dispus să concureze împotriva medicamentului generic Ambien în cursa pentru hipnotizarea Americii. Este posibil ca alegerea companiei să fi privat milioane de persoane care suferă de insomnie de accesul la un tratament sigur și care nu provoacă dependență, dar cel mai bine este să nu ne gândim la contrafactualitate. Poate că pronosticurile Merck au fost corecte; poate că ne-au salvat de o nouă generație de obișnuiți deliranți cu gaboxadol, cu boluri de lemn pentru urină în mână, reciclând în mod ceremonial apele vieții în timp ce profiturile companiei se scurgeau pe apa sâmbetei (ca și muscimolul, gaboxadolul este excretat aproape în întregime neschimbat în urină). Poate că insomniacii învăluiți în piei de animale ar fi năvălit în farmacii în speranța de a face troc de reni pentru rețete în timp ce băteau tobele pentru a accelera aprobarea de către FDA a unei formule generice de gaboxadol. Nu, Merck nu ar fi acceptat așa ceva.

Toate acestea pentru a spune că speranța mea de a încerca gaboxadolul s-a prăbușit ca o Amanita muscaria la soare. Sinteza gaboxadolului nu este atât de dificilă, cât este plictisitoare: procesul original al lui Povl Krogsgaard-Larsen pornește de la un precursor indisponibil în comerț și necesită cel puțin șase etape de sinteză înainte de a ajunge la un produs cu randamente abisal de scăzute – genul de medicament care trebuie fabricat industrial și cu multă optimizare pentru a fi fezabil din punct de vedere economic. În schimb, Ambien poate fi preparat într-o singură etapă, printr-o reacție într-un singur vas, cu un randament de 72%. Combinația dintre imposibilitatea practică și rezultatele clinice miraculoase a ridicat gaboxadolul la un statut aproape mitic în rândul insomniacilor și al cunoscătorilor de hipnotice din industria farmaceutică. Gaboxadolul părea un exemplu al unei industrii farmaceutice care ar prefera să vândă medicamente cu eficacitate minimă, lipsite de efecte secundare, decât medicamente care ar putea avea un efect terapeutic, dar care îl expun pe producător riscului de litigii.

Și apoi, cu toate căutările mele, în cele din urmă gaboxadolul m-a găsit pe mine: în timp ce căutam provizii în catalogul unui mic laborator din Copenhaga, am găsit gaboxadol la prețul uimitor de mic de douăzeci de dolari gramul, o îmbunătățire semnificativă față de cei 1.000 de dolari percepuți de furnizorul multinațional de produse chimice Sigma-Aldrich. În decurs de o săptămână aveam o pungă care conținea două grame de pulbere de un alb strălucitor, completată cu spectrele de rezonanță magnetică nucleară 1H și 13C care indicau structura sa moleculară.

Lecturasem și recitisem rezultatele aproape tuturor studiilor clinice publicate, așa că nu am pierdut timpul când am cântărit o doză de 20 mg și am aruncat-o în gură. În cincisprezece minute am început să simt efectele. Nu a existat nici euforie, nici ideație psihedelică și nici halucinații de comandă (cu excepția, poate, a „Întinde-te și culcă-te”). În acea noapte am adormit cu trei ore înainte de ora mea obișnuită de culcare, patru dimineața, și m-am bucurat de o noapte de somn profund odihnitoare și neîntreruptă, o noapte care nu ar fi putut fi mai bună dacă Hypnos însuși ar fi venit să mă învelească în patul său de catifea într-o peșteră înconjurată de râuri murmurânde de ierburi soporifice în fermentație. Nu era somnul negru, de comă contuză, pe care și-l permit unele hipnotice; mai degrabă, mă simțeam ca somnul fără efort trăit după o zi de efort fizic puternic. Se simțea ca un somn sănătos – un somn adevărat.

În noaptea următoare am mărit doza la 35 mg sublingual, și atunci s-a manifestat relația dintre gaboxadol și muscimol. În dormitorul meu întunecat puteam auzi o muzică din altă lume emanând de la motorul unui ventilator de cutie, zumzetul de zgomot alb încetinind, căpătând caracterul unei viori electrice, diferitele umbre ale camerei animate de mișcări ciudate, ca și cum ar fi fost proiectate de o lumânare pâlpâitoare – dar nimic din toate acestea nu s-a dovedit a fi deranjant. Încă o dată am căzut într-un somn atotcuprinzător. În zilele următoare am folosit-o din nou, și din nou, și din nou, și din nou, și din nou. Iar când am încetat să-l mai iau, am fost uimit să constat că, într-adevăr, nu a existat nicio insomnie legată de sevraj sau de întrerupere. Se pare că zvonurile erau adevărate: gaboxadolul era hipnoticul perfect. Am decis să trimit o mostră de material unui prieten toxicolog pentru a fi analizată prin cromatografie de gaz-spectroscopie de masă (GC-MS). Când au venit rezultatele, acestea nu corespundeau cu gaboxadolul, ci indicau mai degrabă acidul chimic ibotenic, un agent de lesionare a creierului.

În viață există lucruri care pot servi la creșterea stimei de sine, cum ar fi o nouă poveste de dragoste sau un compliment neașteptat din partea unui străin, și există lucruri care nu-ți cresc stima de sine, cum ar fi să afli că ți-ai petrecut ultimele două săptămâni otrăvindu-te în mod repetat cu un agent de lesionare a creierului de mare putere. În dimineața în care am citit rezultatele analizei GC-MS nu m-am dat jos din pat, rămânând nemișcat mult timp gândindu-mă la faptul că nu voi mai putea gândi niciodată.

 Additionally, ibotenic acid has enjoyed some uses outside the arena of brain lesioning, most notably as an experimental seasoning. The scientist Tsunematsu Takemoto found ibotenic acid possesses the ability to enhance food flavor at a threshold one tenth that of MSG, characterizing the agent as having "mild, subtle, delicate taste and a good body, and the taste is a lingering one." Ibotenic acid's extreme umami intensity produced both vegetable and miso soups that were for 90 percent of tasters preferable to ibotenic acid–free control soups.

Exista posibilitatea ca presupunerea că am suferit leziuni cerebrale ireversibile să fie ipohondră. Ca și muscimolul, acidul ibotenic este un alcaloid prezent în ciuperca A. muscaria, însă niciuna dintre numeroasele intoxicații cu A. muscaria din literatura toxicologică nu sugera o disfuncție cognitivă de durată, iar majoritatea studiilor privind lezarea creierului indusă de acidul ibotenic implicau injectarea intracerebrală directă. Oamenii au consumat experimental doze de acid ibotenic pur de până la 100 mg fără a observa efecte neurologice ulterioare, dar nimic din toate acestea nu a schimbat faptul că au existat peste patruzeci de publicații științifice cu cuvintele „acid ibotenic” și „leziune” în titlurile lor.

Poate unul dintre cele mai înspăimântătoare lucruri despre mintea umană este cât de prost își măsoară propria funcționare și, mai precis, își detectează propriile deficite. Lucrurile se complică rapid atunci când încerci să măsori performanța unui instrument cu instrumentul care este măsurat. În 1969, un psihiatru olandez pe nume Herman Van Praag a efectuat o serie de experimente pe pacienți depresivi cu un nou medicament, 4-cloroamfetamina, despre care a constatat că exercita un efect terapeutic semnificativ și era tolerat excelent; niciun pacient nu s-a plâns de efecte secundare. Deși Praag a renunțat la această lucrare la mijlocul anilor ’70, 4-cloroamfetamina este încă utilizată pe scară largă în prezent, nu ca antidepresiv, ci ca neurotoxină pentru distrugerea selectivă a neuronilor producători de serotonină la animalele de laborator. Ideea este că oamenii nu pot simți neapărat schimbările din propriul creier. Cu multe tulburări ale creierului vine o incapacitate proporțională de a le observa. Ultimele stadii ale bolii Alzheimer, de exemplu, sunt la mulți oameni caracterizate de o negare totală a bolii.

Dar puteam simți deficitele: o reducere a memoriei de lucru, o concentrare afectată, o fluență verbală scăzută. Mi-am petrecut călătoriile cu metroul profund angajat în gânduri despre metacogniție și gânduri despre gândirea despre metacogniție, efectul Dunning-Kruger, anosognosia și speranța îndepărtată a unor progrese în domeniul grefelor neuronale. Am devenit extrem de inconfortabil cu cuvântul „leziune” și îl evitam ori de câte ori era posibil, dar, fie că îmi plăcea sau nu, leziunile erau în mintea mea. Nu era vorba doar de faptul că eram chinuit de îngrijorare; îngrijorarea mă ținea treaz și noaptea și, încet-încet, m-am obișnuit să privesc răsăritul soarelui în timp ce dezbăteam intern cât de puternice ar putea fi capacitățile de lezare ale acidului ibotenic administrat sublingual în raport cu cele observate la injectarea intracerebrală.

 Why the original GC–MS analysis produced a spectrum so strongly aligned with the theoretical mass and fragments of ibotenic acid is still unclear. The low thermostability of ibotenic acid and gaboxadol necessitates derivatization of either compound before it can be subjected to the high temperatures of GC–MS, meaning that, paradoxically, even ibotenic acid would not produce the expected spectrum for ibotenic acid.

Că proba ar fi fost acid ibotenic, totuși, mi s-a părut foarte ciudat: majoritatea furnizorilor științifici vând acid ibotenic la un preț mult mai mare decât gaboxadol; și este un vechi proverb că lezarea creierelor clienților tăi cu excitotoxine glutamatergice este rea pentru afaceri. Am început să mă întreb dacă gaboxadolul s-ar putea comporta la fel ca acidul ibotenic, similar din punct de vedere structural, atunci când este supus la temperaturile ridicate ale cuptorului de GC-MS. Am adus proba înapoi în laboratorul prietenului meu și am repetat analiza prin rezonanță magnetică nucleară pentru a verifica atât spectrele vânzătorului, cât și o referință din literatura de brevet. Gaboxadolul conține doi atomi de carbon importanți care îi deosebesc structura de cea a acidului ibotenic, iar fiecare dintre ei este legat de doi atomi de hidrogen care produc un semnal unic care nu este prezent în acidul ibotenic. Când am văzut semnalul acestor hidrogeni, m-am bucurat nespus de mult, experimentând neuroregenerarea spontană care îmi va permite să fac lucruri precum scrierea de articole despre durerea sufletească a leziunilor cerebrale psihogene.

De la întreruperea de către Merck în 2007, gaboxadolul a fost încercat fără succes ca adjuvant al terapiei antidepresive pe bază de SSRI, dar toate analizele ulterioare au susținut în continuare eficacitatea sa ca hipnotic, în special la vârstnici. Cel mai recent, gaboxadolul a permis ca 101 subiecți de test să adoarmă și să rămână adormiți în timp ce erau expuși la un flux înregistrat de zgomot continuu al traficului rutier. Îmi păstrez mica cantitate de gaboxadol rămasă într-o fiolă ca referință analitică și ca o reamintire a puterii impresionante a efectului nocebo, iar acum mă mulțumesc cu un ceai cald de mușețel, melatonină cu eliberare temporizată și, ocazional, cu un bol de lemn cu urină de muscimol.

.