Odkrycie genu dla rzadkiej formy dziedziczonego niedoboru żelaza może dostarczyć wskazówek do niedoboru żelaza w ogólnej populacji – szczególnie niedobór żelaza, który nie odpowiada na suplementy żelaza. Znalezisko zostało opublikowane online przez czasopismo Nature Genetics na April 13.
Niedobór żelaza jest najczęstszym niedoborem żywieniowym i główną przyczyną niedokrwistości w Stanach Zjednoczonych, według Centrów Kontroli Chorób i Prewencji. Większość przypadków są łatwo odwrócić z doustnymi suplementami żelaza, ale przez lata, Mark Fleming, tymczasowy Pathologist-in-Chief w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie, i hematologa dziecięcego Nancy Andrews, dawniej Szpitala Dziecięcego, a teraz dziekan Duke University School of Medicine, został skierowany szereg dzieci z niedokrwistością z niedoboru żelaza, którzy nie reagują na doustnych suplementów, a tylko słabo do dożylnego żelaza.
Przyczyna ich stanu – określany jako niedokrwistość z niedoboru żelaza refrakcyjnego żelaza (IRIDA) – była tajemnicą. Dzieci wszystkie miały dobre diety, a żaden nie miał żadnych warunków, które mogą kolidować z wchłaniania żelaza lub spowodować przewlekłą utratę krwi, najczęstsze przyczyny niedokrwistości z niedoboru żelaza. Widząc raporty o kilku podobnie dotkniętych rodzinach w literaturze medycznej, Flemming i Andrews byli przekonani, że genetyka była czynnikiem.
„Po prawie 15 latach, w końcu mieliśmy wystarczająco dużo rodzin, że mogliśmy zacząć myśleć o pozycyjnym klonowaniu genu dla zaburzenia”, mówi Fleming, który jest również profesorem nadzwyczajnym patologii w Harvard Medical School.
Fleming i Andrews, eksperci w metabolizmie żelaza, i ich koledzy Karin Finberg i Matthew Heeney, badali pięć rozszerzonych rodzin z więcej niż jednym chronicznie ubogim w żelazo członkiem. Oni znaleźli różnorodne mutacje w genie nazwanym TMPRSS6 (akronim oznacza transmembranową proteazę serynową S6) we wszystkich tych rodzinach, jak również kilku pacjentów bez rodzinnej historii zaburzenia.
Although IRIDA jest dość rzadki, autorzy wierzą , że to może być skrajny koniec szerokiego kontinuum choroby, ponieważ TMPRSS6 mutacje różniły się szeroko w pięciu rodzinach i spowodowały różne stopnie niedoboru żelaza i anemii.
„Nasze obserwacje sugerują , że bardziej wspólne formy niedokrwistości z niedoboru żelaza mogą mieć genetyczny składnik,” mówi Andrews.
Wszyscy pacjenci w badaniu najwyraźniej mieli recesywne mutacje, ponieważ ich rodzice nie mieli niedokrwistości z niedoboru żelaza. Badacze chcą teraz ustalić, czy ludzie z tylko jedną nieprawidłową kopią TMPRSS6 mają subtelniejsze zmiany we wchłanianiu żelaza, które mogłyby w przeciwnym razie nie zwrócić uwagi hematologa.
Ale mechanizm jest jeszcze nieznany, niedobór białka TMPRSS6 powoduje, że ciało produkuje zbyt dużo hepcydyny, hormonu, który hamuje wchłanianie żelaza przez jelito. Normalnie, hepcydyna jest produkowana w celu ochrony organizmu przed przeciążeniem żelazem – ale pacjenci z IRIDA wytwarzają duże ilości hepcydyny, nawet jeśli mają niedobór żelaza. „Ludzie z tym zaburzeniem robią zbyt dużo hepcidin, kładąc hamulce na absorpcji żelaza inapropriately,” Fleming says.
W dodatku, pacjenci z mutacjami TMPRSS6 nie mogą zrobić nowych czerwonych krwinek skutecznie ponieważ żelazo potrzebne by zrobić ich pochodzi od makrofagów i hepcidin powoduje makrofagi by trzymać się żelaza. To wyjaśnia słabą odpowiedź pacjentów na dożylne żelazo – żelazo jest uwięzione w makrofagach i nie może być użyte do produkcji czerwonych krwinek.
Fakt , że TMPRSS6 reguluje hepcidin może otworzyć nowe drogi dla terapii, badacze mówią. Na przykład, blokowanie TMPRSS6 może pomóc pacjentom z zaburzeniami przeciążenia żelaza zrobić więcej hepcidin w celu ograniczenia jelitowej absorpcji żelaza. I odwrotnie, stymulowanie TMPRSS6 może przynieść korzyści terapeutyczne u niektórych pacjentów z niedokrwistością, szczególnie tych, u których hepcidin jest nadprodukowany.
Badanie było wspierane przez National Institutes of Health.
.