Ostrzeżenia

Zawarte w części „PRECAUTIONS” Section

PRECAUTIONS

Skin And Hypersensitivity Reactions

Reakcje nadwrażliwości były zgłaszane z dolutegrawirem i charakteryzowały się wysypką, charakteryzowały się wysypką, objawami konstytucjonalnymi, a czasami zaburzeniami czynności narządów, w tym uszkodzeniem wątroby. Zdarzenia te zgłaszano u mniej niż 1% osób otrzymujących dolutegrawir w badaniach klinicznych fazy 3.

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości podczas doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), z zastosowaniem schematów zawierających rilpiwirynę. Podczas gdy niektórym reakcjom skórnym towarzyszyły objawy konstytucjonalne, takie jak gorączka, inne reakcje skórne były związane z zaburzeniami czynności narządów, w tym ze zwiększeniem aktywności biochemicznej surowicy wątroby. Podczas badań klinicznych fazy 3 rilpiwiryny, związane z leczeniem wysypki o nasileniu co najmniej stopnia 2. zgłaszano u 3% uczestników. Nie odnotowano wysypki stopnia 4.

Natychmiast przerwać stosowanie produktu JULUCA, jeśli wystąpią oznaki lub objawy ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości (w tym, ale nie wyłącznie, ciężka wysypka lub wysypka z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze lub łuszczenie się skóry, zajęcie błon śluzowych, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy, trudności w oddychaniu). Należy monitorować stan kliniczny, w tym parametry laboratoryjne z oznaczeniem aminotransferaz wątrobowych i rozpocząć odpowiednie leczenie. Opóźnienie w przerwaniu leczenia produktem JULUCA po wystąpieniu nadwrażliwości może spowodować wystąpienie reakcji zagrażającej życiu .

Hepatotoksyczność

Zgłaszano występowanie działań niepożądanych ze strony wątroby u pacjentów otrzymujących schemat zawierający dolutegrawir lub rilpiwirynę . Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C lub znacznym zwiększeniem aktywności aminotransferaz przed rozpoczęciem leczenia mogą być narażeni na zwiększone ryzyko pogorszenia się lub rozwoju zwiększenia aktywności aminotransferaz. Ponadto, u niektórych pacjentów otrzymujących schematy zawierające dolutegrawir, podwyższenie aktywności transaminaz było zgodne z zespołem rekonstytucji immunologicznej lub reaktywacją zapalenia wątroby typu B, szczególnie w przypadku, gdy leczenie przeciwwątrobowe zostało przerwane. U pacjentów otrzymujących schemat zawierający dolutegrawir lub rilpiwirynę, u których nie występowała wcześniej choroba wątroby ani inne możliwe do zidentyfikowania czynniki ryzyka, zgłaszano również przypadki toksycznego działania na wątrobę, w tym zwiększenie aktywności biochemicznej wątroby w surowicy i zapalenie wątroby. Podczas stosowania produktów zawierających dolutegrawir zgłaszano indukowane lekami uszkodzenie wątroby prowadzące do ostrej niewydolności wątroby, w tym przeszczep wątroby podczas stosowania produktu TRIUMEQ (abakawir, dolutegrawir i lamiwudyna). Zaleca się monitorowanie hepatotoksyczności.

Toksyczność embrionalno-płodowa

Badanie obserwacyjne wykazało związek pomiędzy dolutegrawirem, składnikiem produktu JULUCA, a zwiększonym ryzykiem wystąpienia wad cewy nerwowej, gdy dolutegrawir podawano w okresie poczęcia i we wczesnej ciąży. Ponieważ wiedza na temat zgłaszanych rodzajów wad cewy nerwowej związanych ze stosowaniem dolutegrawiru jest ograniczona, a data poczęcia może nie być precyzyjnie określona, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia do produktu leczniczego JULUCA w momencie poczęcia i w pierwszym trymestrze ciąży

Przeprowadź test ciążowy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego JULUCA u osób w wieku rozrodczym, aby wykluczyć stosowanie produktu leczniczego JULUCA w pierwszym trymestrze ciąży. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym JULUCA u osób aktywnie próbujących zajść w ciążę, chyba że nie istnieje odpowiednia alternatywa.

Poradź osobom w wieku rozrodczym, aby konsekwentnie stosowały skuteczną antykoncepcję.

W przypadku osób w wieku rozrodczym przyjmujących obecnie produkt leczniczy JULUCA, które aktywnie próbują zajść w ciążę lub jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze, należy ocenić ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia produktem leczniczym JULUCA w porównaniu z przejściem na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego i rozważyć przejście na inny schemat.

Zastosowanie produktu leczniczego JULUCA można rozważyć w drugim i trzecim trymestrze ciąży, jeśli spodziewane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla kobiety ciężarnej i płodu.

Zaburzenia depresyjne

Zgłaszano występowanie zaburzeń depresyjnych (w tym obniżonego nastroju, depresji, dysforii, dużej depresji, zmienionego nastroju, negatywnych myśli, prób samobójczych i myśli samobójczych) podczas stosowania rilpiwiryny. Informacje dotyczące zaburzeń depresyjnych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących dolutegrawir, patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE. Należy niezwłocznie poddać ocenie pacjentów z ciężkimi objawami depresji, aby stwierdzić, czy objawy te są związane ze stosowaniem produktu leczniczego JULUCA oraz określić, czy ryzyko związane z kontynuacją leczenia przeważa nad korzyściami.

Risk Of Adverse Reactions Or Loss Of Virologic Response Due To Drug Interactions

Współczesne stosowanie produktu leczniczego JULUCA i innych leków może powodować znane lub potencjalnie istotne interakcje lekowe, z których niektóre mogą prowadzić do :

• Utrata działania terapeutycznego produktu leczniczego JULUCA i możliwy rozwój oporności.
• Możliwe klinicznie istotne działania niepożądane wynikające z większego narażenia na działanie jednocześnie stosowanych leków.

U zdrowych osób wykazano, że rilpiwiryna w dawce 75 mg raz na dobę (3 razy większej niż dawka w produkcie leczniczym JULUCA) i 300 mg raz na dobę (12 razy większej niż dawka w produkcie leczniczym JULUCA) wydłuża odstęp QTc w elektrokardiogramie. Należy rozważyć alternatywę dla produktu leczniczego JULUCA w przypadku jednoczesnego stosowania z lekiem o znanym ryzyku wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu Torsade de Pointes.

Zapoznaj się z Tabelą 4 w celu zapoznania się z działaniami mającymi na celu zapobieganie lub zarządzanie tymi możliwymi i znanymi istotnymi interakcjami lekowymi, w tym z zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji lekowych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym JULUCA; dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych leków w trakcie leczenia produktem leczniczym JULUCA; oraz monitorować działania niepożądane związane z jednocześnie stosowanymi lekami.

Informacje dla pacjenta

Należy poinformować pacjenta, aby zapoznał się z zatwierdzoną przez FDA ulotką dla pacjenta (PATIENT INFORMATION).

Severe Skin And Hypersensitivity Reactions

Należy poinformować pacjenta, aby w przypadku wystąpienia wysypki natychmiast skontaktował się z pracownikiem służby zdrowia. Należy poinstruować pacjentów, aby natychmiast zaprzestali stosowania leku JULUCA i zasięgnęli porady lekarza, jeśli wystąpi u nich wysypka związana z którymkolwiek z następujących objawów, ponieważ może to być oznaką poważniejszej reakcji, takiej jak ciężka nadwrażliwość DRESS: gorączka; ogólnie złe samopoczucie; skrajne zmęczenie; bóle mięśni lub stawów; pęcherze lub złuszczanie się skóry; pęcherze lub zmiany w jamie ustnej; zapalenie oczu; obrzęk twarzy; obrzęk oczu, warg, języka lub jamy ustnej; trudności w oddychaniu; i (lub) oznaki i objawy problemów z wątrobą (np, zażółcenie skóry lub białek oczu; ciemny lub herbaciany kolor moczu; blady kolor stolca lub wypróżnienia; nudności; wymioty; utrata apetytu; lub ból, bolesność lub wrażliwość po prawej stronie poniżej żeber). Należy poinformować pacjentów, że jeśli wystąpi nadwrażliwość, będą oni ściśle monitorowani, zlecone zostaną badania laboratoryjne i rozpocznie się odpowiednie leczenie.

Hepatotoksyczność

Należy poinformować pacjentów, że zgłaszano hepatotoksyczność rilpiwiryny i dolutegrawiru, składników produktu JULUCA. Poinformować pacjentów, że zaleca się monitorowanie hepatotoksyczności.

Toksyczność embrionalno-płodowa

Poradzić osobom w wieku rozrodczym, aby rozważyły alternatywne leczenie w stosunku do produktu leczniczego JULUCA w momencie poczęcia dziecka przez pierwszy trymestr ciąży. Należy poinformować osoby w wieku rozrodczym, aby skontaktowały się z lekarzem prowadzącym, jeśli planują zajść w ciążę, zaszły w ciążę lub jeśli istnieje podejrzenie zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym JULUCA .

Należy doradzić osobom w wieku rozrodczym przyjmującym produkt leczniczy JULUCA, aby konsekwentnie stosowały skuteczną antykoncepcję.

Zaburzenia depresyjne

Poinformować pacjentów, że zaburzenia depresyjne (obniżony nastrój, depresja, dysforia, duża depresja, zmieniony nastrój, negatywne myśli, próba samobójcza, myśli samobójcze) były zgłaszane w związku ze stosowaniem składników produktu leczniczego JULUCA. Należy doradzić pacjentom, aby w przypadku wystąpienia objawów depresji natychmiast zgłosili się do lekarza .

Interakcje lekowe

JULUCA może wchodzić w interakcje z wieloma lekami; dlatego należy doradzić pacjentom, aby zgłosili swojemu lekarzowi lub pracownikowi służby zdrowia stosowanie jakichkolwiek innych leków wydawanych na receptę lub bez recepty lub produktów ziołowych, w tym preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego. John’s wort .

Administration Instruction

Poinformować pacjentów, że ważne jest, aby przyjmować lek JULUCA raz na dobę w regularnym schemacie dawkowania, podczas posiłku oraz aby unikać pomijania dawek, ponieważ może to spowodować rozwój oporności. Należy poinstruować pacjentów, że w przypadku pominięcia dawki preparatu JULUCA, należy ją przyjąć z posiłkiem tak szybko, jak tylko sobie o tym przypomną. Należy doradzić pacjentom, aby nie podwajali następnej dawki. Należy poinformować pacjentki, że sam napój białkowy nie zastępuje posiłku.

Rejestr ciąż

Należy poinformować pacjentki, że istnieje antyretrowirusowy rejestr ciąż w celu monitorowania wyników płodowych u osób narażonych na działanie produktu leczniczego JULUCA w czasie ciąży.

Laktacja

Należy pouczyć matki zakażone wirusem HIV-1, aby nie karmiły piersią, ponieważ wirus HIV-1 może być przenoszony na dziecko w mleku matki.

Przechowywanie

Należy pouczyć pacjentów, aby przechowywali lek JULUCA w oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią i utrzymywali butelkę szczelnie zamkniętą. Nie usuwać środka osuszającego .

JULUCA, TIVICAY i TRIUMEQ są znakami towarowymi należącymi do grupy firm ViiV Healthcare lub przez nią licencjonowanymi.

Inna wymieniona marka jest znakiem towarowym należącym do odpowiedniego właściciela lub przez niego licencjonowanym i nie jest znakiem towarowym należącym do grupy firm ViiV Healthcare lub przez nią licencjonowanym. Producent tej marki nie jest powiązany i nie popiera grupy firm ViiV Healthcare ani jej produktów.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

Karcynogeneza

Dwuletnie badania rakotwórczości dolutegrawiru przeprowadzono na myszach i szczurach. Myszom podawano dawki do 500 mg na kg, a szczurom dawki do 50 mg na kg. U myszy nie obserwowano znaczącego zwiększenia częstości występowania nowotworów związanych z lekiem przy największych badanych dawkach, co skutkowało ekspozycją na AUC dolutegrawiru około 20 razy większą niż u ludzi przy zalecanej dawce 50 mg raz na dobę. U szczurów nie obserwowano zwiększenia częstości występowania nowotworów związanych z lekiem przy największej badanej dawce, co skutkowało narażeniem na AUC dolutegrawiru około 17 razy większym niż u ludzi przy zalecanej dawce 50 mg raz na dobę.

Rilpiwiryna była oceniana pod względem potencjału rakotwórczego poprzez podawanie doustne przez zgłębnik myszom i szczurom do 104 tygodnia. Myszom podawano dawki dobowe 20, 60 i 160 mg na kg na dobę, a szczurom dawki 40, 200, 500 i 1 500 mg na kg na dobę. U szczurów nie obserwowano nowotworów związanych z lekiem. U myszy, rilpiwiryna była pozytywna w kierunku nowotworów wątrobowokomórkowych zarówno u samców, jak i u samic. Obserwowane wyniki badań wątrobowokomórkowych u myszy mogą być specyficzne dla gryzoni. Przy najmniejszych badanych dawkach w badaniach rakotwórczości, narażenie ogólnoustrojowe (na podstawie AUC) na rilpiwirynę było 21 (myszy) i 3 (szczury) razy większe niż obserwowane u ludzi przy stosowaniu zalecanej dawki (25 mg raz na dobę).

Mutageneza

Dolutegrawir nie był genotoksyczny w teście mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych, teście chłoniaka mysiego ani w teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni.

Rilpiwiryna dała wynik negatywny w przypadku braku i obecności systemu aktywacji metabolicznej w teście mutacji powrotnych Amesa in vitro oraz w teście klastogenności chłoniaka mysiego in vitro. Rilpiwiryna nie powodowała uszkodzeń chromosomalnych w teście mikrojądrowym in vivo u myszy.

Upośledzenie płodności

Dolutegrawir nie wpływał na płodność samców lub samic u szczurów w dawkach związanych z narażeniem około 33 razy większym niż narażenie u ludzi w dawkach 50 mg raz na dobę.

Brak danych dotyczących wpływu rilpiwiryny na płodność u ludzi. W badaniu przeprowadzonym na szczurach nie stwierdzono wpływu na kojarzenie lub płodność w przypadku stosowania rilpiwiryny w dawce do 400 mg na kg na dobę, dawki rilpiwiryny, która wykazywała toksyczność dla matek. Dawka ta jest związana z narażeniem, które jest około 40 razy większe niż narażenie u ludzi przy zalecanej dawce 25 mg raz na dobę.

Stosowanie u szczególnych populacji

Ciąża

Rejestr narażenia na ciążę

Istnieje rejestr narażenia na ciążę, który monitoruje wyniki ciąż u osób narażonych na działanie produktu leczniczego JULUCA w czasie ciąży. Zachęca się pracowników służby zdrowia do rejestrowania pacjentek dzwoniąc do Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) pod numer 1-800-258-4263.

Podsumowanie ryzyka

Dane z badania nadzorującego przebieg porodu wykazały zwiększone ryzyko wad cewy nerwowej, gdy dolutegrawir, składnik produktu leczniczego JULUCA, jest podawany w momencie zapłodnienia w porównaniu do schematów przeciwretrowirusowych nie zawierających dolutegrawiru. Ponieważ wady związane z zamykaniem cewy nerwowej występują od momentu poczęcia do pierwszych 6 tygodni ciąży, zarodki narażone na działanie dolutegrawiru od momentu poczęcia do pierwszych 6 tygodni ciąży są potencjalnie zagrożone. Ponadto, 2 z 5 wad wrodzonych (encefalocele i iniencefalia), które obserwowano podczas stosowania dolutegrawiru, chociaż często określane są jako wady cewy nerwowej, mogą wystąpić po zamknięciu cewy nerwowej, którego okres może być późniejszy niż 6 tygodni ciąży, ale w obrębie pierwszego trymestru. Ze względu na ograniczone zrozumienie rodzajów zgłaszanych wad cewy nerwowej związanych ze stosowaniem dolutegrawiru oraz ze względu na to, że data zapłodnienia może nie być precyzyjnie określona, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia do produktu leczniczego JULUCA w momencie zapłodnienia w pierwszym trymestrze ciąży. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym JULUCA u osób aktywnie próbujących zajść w ciążę, chyba że nie istnieje odpowiednia alternatywa (patrz dane).

U osób w wieku rozrodczym przyjmujących obecnie produkt leczniczy JULUCA, które aktywnie próbują zajść w ciążę lub jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze, należy ocenić ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia produktem leczniczym JULUCA w porównaniu z przejściem na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego i rozważyć przejście na inny schemat. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla zarodka narażonego na działanie produktu leczniczego JULUCA od momentu poczęcia do pierwszego trymestru ciąży. Ocena stosunku korzyści do ryzyka powinna uwzględniać takie czynniki, jak możliwość zmiany schematu, tolerancja, zdolność do utrzymania supresji wirusa oraz ryzyko przeniesienia wirusa na noworodka w stosunku do ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej.

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego JULUCA w czasie ciąży u ludzi, aby ostatecznie ocenić związane z lekiem ryzyko wad wrodzonych i poronień. Ryzyko tła dla poważnych wad wrodzonych dla wskazanej populacji jest nieznane. W ogólnej populacji Stanów Zjednoczonych, szacowany wskaźnik tła dla poważnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie rozpoznanych ciążach wynosi odpowiednio 2% do 4% i 15% do 20%.

W badaniach nad reprodukcją u zwierząt nie zaobserwowano dowodów na występowanie niekorzystnych skutków rozwojowych w przypadku składników produktu leczniczego JULUCA przy narażeniu ogólnoustrojowym (AUC) na dolutegrawir mniejszym niż (króliki) i 38 razy (szczury) oraz narażeniu na rilpiwirynę 15 (szczury) i 70 (króliki) razy większym niż narażenie przy zalecanej dawce (RHD) produktu leczniczego JULUCA dla ludzi (patrz dane).

Dane

Dane dotyczące ludzi

Dolutegrawir

W badaniu nadzorującym wyniki porodu w Botswanie zgłoszono 5 przypadków wad cewy nerwowej na 1 683 porodów (0,3%) u kobiet, które w momencie poczęcia były narażone na działanie schematów zawierających dolutegrawir. Dla porównania, częstość występowania wad cewy nerwowej wynosiła 0,1% (15/14 792 porodów) w ramieniu bez dolutegrawiru i 0,08% (70/89 372 porodów) w ramieniu niezakażonym HIV. Pięć przypadków zgłoszonych podczas stosowania dolutegrawiru obejmowało po jednym przypadku encefalopatii, anencefalii i iniencefalii oraz 2 przypadki myelomeningocele. W tym samym badaniu jedno niemowlę z 3 840 (0,03%) urodzonych przez kobiety, u których w czasie ciąży rozpoczęto podawanie dolutegrawiru, miało wadę cewy nerwowej, w porównaniu z 3 niemowlętami z 5 952 (0,05%) urodzonych przez kobiety, u których w czasie ciąży rozpoczęto podawanie schematów nie zawierających dolutegrawiru.

Dane przeanalizowane do tej pory z innych źródeł, w tym APR, badań klinicznych i danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu są niewystarczające, aby odnieść się do ryzyka wad cewy nerwowej związanego ze stosowaniem dolutegrawiru.

Dane z opisanego powyżej badania nadzoru nad wynikami porodu i źródeł uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, obejmujące ponad 1000 wyników ciąż z drugiego i trzeciego trymestru ekspozycji u kobiet w ciąży, wskazują na brak dowodów na zwiększone ryzyko niekorzystnych wyników porodu.

Rilpiwiryna

Based on prospective reports to the APR of over 450 exposures to rilpivirinecontaining regimens during pregnancy resulting in live births (including over 290 exposed during the first trimester and over 160 exposed in the second/third trimester), there was no significant difference betweenthe overallrisk of birth defects for rilpivirine compared with the background birth defect rate of 2.7% w amerykańskiej populacji referencyjnej Metropolitan Atlantic Congenital Defects Program (MACDP). Częstość występowania wad w żywych urodzeniach wynosiła 1,0% (95% CI: 0,2% do 2,9%) i 1,2% (95% CI: 0,2% do 4,4%) odpowiednio po pierwszym i drugim/trzecim trymestrze ekspozycji na schematy zawierające rilpiwirynę.

Rilpiwiryna w skojarzeniu ze schematem tła była oceniana w badaniu klinicznym 19 zakażonych HIV-1 ciężarnych w drugim i trzecim trymestrze oraz po porodzie. Każda z uczestniczek w momencie włączenia do badania przyjmowała schemat oparty na rilpiwirynie. Dwanaście uczestniczek ukończyło badanie w okresie poporodowym (6 do 12 tygodni po porodzie), a wyniki ciąży są brakujące dla 6 uczestniczek. Ekspozycja (C0h i AUC) całkowitej dawki rilpiwiryny była o około 30% do 40% mniejsza podczas ciąży w porównaniu z okresem poporodowym (6 do 12 tygodni). Wiązanie rilpiwiryny z białkami było podobne (>99%) podczas drugiego trymestru, trzeciego trymestru i okresu poporodowego. Jeden uczestnik przerwał badanie po śmierci płodu w 25 tygodniu ciąży z powodu podejrzenia przedwczesnego pęknięcia błon płodowych. Spośród 12 uczestników, u których uzyskano supresję wirusologiczną na początku (mniej niż 50 kopii/ml), odpowiedź wirusologiczna została zachowana u 10 uczestników (83,3%) podczas wizyty w trzecim trymestrze ciąży i u 9 uczestników (75%) podczas wizyty po porodzie w okresie od 6 do 12 tygodni. Brakowało wyników wirusologicznych podczas wizyty w trzecim trymestrze u 2 uczestników, którzy zostali wycofani (jeden uczestnik nie stosował się do leku badanego i jeden uczestnik wycofał zgodę). Wśród 10 niemowląt z dostępnymi wynikami testów na HIV, urodzonych przez 10 ciężarnych zakażonych HIV-1, wszystkie miały ujemne wyniki testów na HIV-1 w momencie porodu i do 16 tygodni po porodzie. Wszystkie 10 niemowląt otrzymało profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe zydowudyną. Rilpiwiryna była dobrze tolerowana w czasie ciąży i połogu. Nie odnotowano nowych wniosków dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania rilpiwiryny u dorosłych zakażonych HIV-1.

Dane dotyczące zwierząt

Dolutegrawir

Dolutegrawir podawano doustnie w dawce do 1000 mg na kg na dobę ciężarnym szczurom i królikom odpowiednio w dniach ciąży od 6 do 17 i od 6 do 18 oraz szczurom od 6. dnia ciąży do 20. dnia laktacji/po porodzie. Nie obserwowano szkodliwego wpływu na rozwój zarodka i płodu (u szczurów i królików) aż do największej badanej dawki. Podczas organogenezy, ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na dolutegrawir u królików była mniejsza niż ekspozycja u ludzi, a u szczurów była około 38 razy większa niż ekspozycja u ludzi (50 mg raz na dobę). W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała rozwijającego się potomstwa w okresie laktacji przy dawce toksycznej dla matki (około 32-krotność narażenia u ludzi przy dawce 50 mg raz na dobę).

Rilpiwiryna

Rilpiwirynę podawano doustnie ciężarnym szczurom (40, 120, lub 400 mg na kg na dobę) i królikom (5, 10, lub 20 mg na kg na dobę) w okresie organogenezy (odpowiednio w dniach ciąży od 6 do 17 i od 6 do 19). W badaniach toksyczności embrionalno-płodowej przeprowadzonych z zastosowaniem rilpiwiryny u szczurów i królików przy narażeniu 15 (szczury) i 70 (króliki) razy większym niż narażenie u ludzi przy stosowaniu zalecanej dawki 25 mg raz na dobę nie zaobserwowano żadnych istotnych skutków toksykologicznych. W badaniu rozwoju pre/postnatalnego z zastosowaniem rilpiwiryny, w którym szczurom podawano do 400 mg na kg na dobę przez okres laktacji, u potomstwa nie stwierdzono istotnych działań niepożądanych bezpośrednio związanych z lekiem.

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Centers for Disease Control and Prevention zaleca, aby matki zakażone HIV-1 w Stanach Zjednoczonych nie karmiły piersią swoich niemowląt w celu uniknięcia ryzyka poporodowego przeniesienia zakażenia HIV-1.

Nie wiadomo, czy produkt leczniczy JULUCA lub jego składniki są obecne w ludzkim mleku kobiecym, czy wpływają na wytwarzanie mleka ludzkiego lub czy wywierają wpływ na niemowlę karmione piersią. Po podaniu karmiącym szczurom dolutegrawir i rilpiwiryna były obecne w mleku (patrz Dane).

Ze względu na możliwość (1) przeniesienia HIV-1 (u niemowląt HIV-ujemnych), (2) rozwoju oporności wirusowej (u niemowląt HIV-dodatnich) oraz (3) wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią podobnych do tych obserwowanych u dorosłych, należy poinstruować matki, aby nie karmiły piersią, jeśli otrzymują produkt JULUCA.

Dane

Dane dotyczące zwierząt

Dolutegrawir

Dolutegrawir był głównym składnikiem związanym z lekiem, wydzielanym do mleka karmiących szczurów po podaniu pojedynczej dawki doustnej 50 mg na kg w 10. dniu laktacji, ze stężeniem w mleku do około 1.3 razy większe od stężeń w osoczu matki obserwowanych 8 godzin po podaniu dawki.

Rilpiwiryna

Na zwierzętach nie przeprowadzono badań oceniających bezpośrednio wydalanie rilpiwiryny do mleka; jednak rilpiwiryna była obecna w osoczu szczurzych szczeniąt narażonych na działanie leku poprzez mleko karmiących szczurów (podawanych w dawkach do 400 mg na kg na dobę).

Females And Males Of Reproductive Potential

Pregnancy Testing

Przeprowadź test ciążowy u osób w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego JULUCA .

Koncepcja

U osób w wieku rozrodczym przyjmujących obecnie produkt leczniczy JULUCA, które aktywnie starają się zajść w ciążę lub jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze, należy ocenić ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia produktem leczniczym JULUCA w porównaniu z przejściem na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego i rozważyć przejście na alternatywny schemat.

Poradź osobom w wieku rozrodczym, które przyjmują produkt leczniczy JULUCA, aby konsekwentnie stosowały skuteczną antykoncepcję.

Stosowanie u dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego JULUCA u pacjentów pediatrycznych.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Badania kliniczne produktu leczniczego JULUCA nie obejmowały wystarczającej liczby uczestników w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują oni inaczej niż osoby młodsze. Ogólnie, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego JULUCA u pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występują zaburzenia czynności wątroby, nerek lub serca oraz choroby towarzyszące lub inne terapie lekowe.

Niedobory czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny większy lub równy 30 mL/min). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 mL/min) lub schyłkową niewydolnością nerek zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych.

Niewydolność wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik A lub B w skali Childa-Pugha). Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (wskaźnik C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę dolutegrawiru lub rilpiwiryny nie jest znany

.