De ontdekking van een gen voor een zeldzame vorm van geërfd ijzertekort kan aanwijzingen geven voor ijzertekort in de algemene bevolking – met name ijzertekort dat niet reageert op ijzersupplementen. De bevinding werd online gepubliceerd door het tijdschrift Nature Genetics op 13 april.

Iron deficiëntie is de meest voorkomende voedingstekort en de belangrijkste oorzaak van bloedarmoede in de Verenigde Staten, volgens de Centers for Disease Control and Prevention. De meeste gevallen zijn gemakkelijk te verhelpen met orale ijzersupplementen, maar in de loop der jaren waren Mark Fleming, interim hoofdpatholoog in het Children’s Hospital Boston, en kinderhematoloog Nancy Andrews, voorheen van het Children’s Hospital en nu decaan van de Duke University School of Medicine, doorverwezen naar een aantal kinderen met ijzergebreksanemie die niet reageerden op orale supplementen, en slechts slecht op intraveneus ijzer.

De oorzaak van hun aandoening – ijzer-refractaire ijzer-deficiëntie anemie (IRIDA) genoemd – was een mysterie. De kinderen hadden allemaal een goed dieet, en geen van hen had een aandoening die de ijzeropname zou kunnen verstoren of chronisch bloedverlies zou kunnen veroorzaken, de meest voorkomende oorzaken van ijzergebreksanemie. Flemming en Andrews waren ervan overtuigd dat genetica een rol speelde toen ze in de medische literatuur verslagen zagen van verschillende families met een soortgelijke aandoening.

“Na bijna 15 jaar hadden we eindelijk genoeg families om na te denken over het positioneel klonen van het gen voor de aandoening,” zegt Fleming, die ook universitair hoofddocent pathologie is aan de Harvard Medical School.

Fleming en Andrews, experts in ijzermetabolisme, en hun collega’s Karin Finberg en Matthew Heeney, bestudeerden vijf uitgebreide families met meer dan één lid met chronisch ijzertekort. Ze vonden een verscheidenheid aan mutaties in een gen genaamd TMPRSS6 (het acroniem staat voor transmembrane serine protease S6) in al deze families, evenals verschillende patiënten zonder een familiegeschiedenis van de aandoening.

Hoewel IRIDA vrij zeldzaam is, geloven de auteurs dat het het uiterste einde zou kunnen zijn van een breed continuüm van ziekte, aangezien TMPRSS6-mutaties sterk varieerden in de vijf families en verschillende gradaties van ijzertekort en anemie veroorzaakten.

“Onze waarnemingen suggereren dat meer voorkomende vormen van ijzergebreksanemie mogelijk een genetische component hebben,” zegt Andrews.

Alle patiënten in het onderzoek hadden blijkbaar recessieve mutaties, aangezien hun ouders geen ijzergebreksanemie hadden. De onderzoekers willen nu bepalen of mensen met slechts één abnormale kopie van TMPRSS6 subtielere veranderingen in de ijzeropname hebben die anders misschien niet onder de aandacht van een hematoloog zouden zijn gekomen.

Hoewel het mechanisme nog onbekend is, zorgt een tekort aan het TMPRSS6-eiwit ervoor dat het lichaam te veel hepcidine produceert, een hormoon dat de ijzeropname door de darm remt. Normaal gesproken wordt hepcidine aangemaakt om het lichaam te beschermen tegen ijzeroverbelasting – maar patiënten met IRIDA maken grote hoeveelheden hepcidine aan, zelfs als ze een ijzertekort hebben. “Mensen met deze aandoening maken te veel hepcidine aan, waardoor de ijzeropname op ongeschikte wijze wordt geremd,” zegt Fleming.

Bovendien kunnen patiënten met TMPRSS6-mutaties niet efficiënt nieuwe rode bloedcellen maken, omdat het ijzer dat nodig is om ze te maken afkomstig is van macrofagen, en hepcidine zorgt ervoor dat macrofagen ijzer vasthouden. Dit verklaart de slechte reactie van de patiënten op intraveneus ijzer – het ijzer zit vast in macrofagen en kan niet worden gebruikt voor de productie van rode bloedcellen.

Het feit dat TMPRSS6 hepcidine reguleert, kan nieuwe wegen voor therapie openen, zeggen de onderzoekers. Bijvoorbeeld, het blokkeren van TMPRSS6 kan patiënten met ijzeroverbelasting helpen meer hepcidine te maken om de intestinale ijzeropname te beperken. Omgekeerd kan het stimuleren van TMPRSS6 therapeutisch voordeel hebben bij bepaalde patiënten met bloedarmoede, met name die waarbij hepcidine overgeproduceerd wordt.

De studie werd ondersteund door de National Institutes of Health.