TEXT

Migration inhibitory factor voor cavia-macrofagen was het eerste lymfokine dat werd ontdekt (Bloom en Bennett, 1966; David, 1966). De expressie van MIF-activiteit bleek goed te correleren met vertraagde overgevoeligheid en cellulaire immuniteit bij de mens. MIF-activiteit kon worden aangetoond in de synovia van patiënten met reumatoïde artritis. De expressie van MIF op plaatsen van ontsteking suggereerde een rol voor de mediator in het reguleren van de functie van macrofagen in de verdediging van de gastheer. Weiser et al. (1989) isoleerden een cDNA dat codeert voor menselijke macrofaag migratie remmende factor.

Met behulp van noordelijke blot-analyse toonden Paralkar en Wistow (1994) één enkele grootte van MIF-mRNA aan (ongeveer 800 nucleotiden) in alle onderzochte menselijke weefsels. In tegenstelling tot eerdere rapporten vonden zij geen bewijs voor meerdere genen voor MIF in het menselijk genoom.

Paralkar en Wistow (1994) toonden aan dat het MIF-gen opmerkelijk klein is; het heeft 3 exonen, gescheiden door intronen van slechts 189 en 95 bp, en beslaat minder dan 1 kb.

Kozak et al. (1995) vonden dat de exon/intron structuur van het Mif-gen van de muis lijkt op die van het menselijke gen. Bozza et al. (1995) ontdekten dat het Mif-gen van de muis minder dan 0,7 kb chromosomaal DNA beslaat en uit 3 exonen bestaat.

Esumi et al. (1998) hebben bewijs geleverd dat het gen voor D-dopachroom tautomerase (DDT; 602750) bij de mens en de muis in exon-structuur identiek is aan MIF. Beide genen hebben 2 introns die zich op gelijkwaardige posities bevinden, ten opzichte van een 2-voudige herhaling in de eiwitstructuur. Hoewel op vergelijkbare posities, bevinden de introns zich in verschillende fasen ten opzichte van het open leesraam. Andere leden van deze superfamilie bestaan in nematoden en een plant, en een verwant gen in C. elegans deelt een intronpositie met MIF en DDT. Naast overeenkomsten in structuur zijn de genen voor DDT en MIF nauw met elkaar verbonden op het humane chromosoom 22 en het muizenchromosoom 10.

Bernhagen e.a. (1993) identificeerden MIF als een belangrijk gesecreteerd eiwit dat door voorste hypofysecellen in cultuur en in vivo wordt afgegeven als reactie op stimulatie met bacterieel lipopolysaccharide. Zij concludeerden dat het een centrale rol speelt in de toxische reactie op endotoxemie en mogelijk septische shock.

Bucala (1996) besprak studies die leidden tot de ontdekking van een hypofysemiddel dat leek te fungeren als het tegenregulerende hormoon voor glucocorticoïde werking binnen het immuunsysteem. Dit peptide, dat geïsoleerd werd als een product van de voorste hypofysecellen van de muis, werd gesequenced en bleek de homoloog te zijn van MIF in de muis. MIF heeft de unieke eigenschap dat het wordt vrijgemaakt door macrofagen en T-cellen als reactie op fysiologische concentraties van glucocorticoïden. De secretie van MIF is strak gereguleerd en neemt af bij hoge, ontstekingsremmende steroïdenconcentraties. Zodra MIF vrijkomt, “overrulet” het de immunosuppressieve effecten van steroïden op de activering van immuuncellen en de productie van cytokinen. Bucala (1996) stelde dat, omdat glucocorticoïden een integraal onderdeel vormen van de globale reactie van de gastheer op infectie of weefselinvasie, de fysiologische rol van MIF erin bestaat op een ontstekingsplaats of lymfeknoop te werken om een tegenwicht te bieden tegen het sterk remmende effect van steroïden op de immuunrespons.

Gebruik makend van full-length MIF als aas in een yeast 2-hybrid screen van een hersen-cDNA library, vingen Kleemann et al. (2000) Jun activation domain-binding protein (JAB1, of COPS5; 604850) als een interagerende partner van MIF. Door coimmunoprecipitatie en pull-down experimenten bevestigden Kleemann et al. (2000) de specifieke MIF-JAB1 associatie. Confocale microscopische analyse toonde aan dat het MIF-JAB1 complex gelokaliseerd is in het cytosol nabij de perifere plasmamembraan, wat wijst op een mogelijke connectie tussen MIF en de integrine signalisatiewegen. Luciferase reporter en gel shift analyses toonden aan dat endogeen en exogeen MIF JAB1-geïnduceerde activator protein-1 (AP1; 165160) transcriptionele activiteit remde, maar niet interfereerde met de nucleaire factor kappa-B (NFKB; 164011) activiteit. Evenzo remde recombinant MIF de door JAB1 gestimuleerde en door tumornecrosefactor (TNF; 191160)-geïnduceerde JNK-activiteit (601158). MIF induceerde ook p27 (CDKN1B; 600778) expressie en weerspiegelde CDKN1B-gemedieerde groeistilstand door remming van JAB1-afhankelijke degradatie van CDKN1B. Mutatie-analyse toonde aan dat een 16-residu MIF peptide dat aminozuren 50 tot 65 omspande, inclusief cys60, sterk concurreerde met wildtype MIF voor JAB1 binding. Kleemann et al. (2000) suggereerden dat signalisatie via MIF-JAB1 onafhankelijk is van een potentiële MIF-receptor en merkten op dat JAB1 het enige eiwit is waarvan is aangetoond dat het interageert met MIF.

Van de parasitaire nematode Brugia malayi, een etiologische verwekker van lymfatische filariasis, kloonden Pastrana et al. (1998) een cDNA dat codeert voor een eiwit (BmMif) dat 42% identiek is aan menselijk MIF. MIF homologs werden ook gevonden in verwante filariaatsoorten. Functionele analyse toonde aan dat zowel parasiet- als humaan-afgeleide MIF, wanneer geplaatst bij cellen, de willekeurige migratie van monocyten/macrofagen remde, maar wanneer geplaatst weg van de cellen de migratie van monocyten/macrofagen verhoogde. Pastrana et al. (1998) concludeerden dat filaria parasieten cytokine homologen produceren die de immunologische omgeving van de gastheer kunnen veranderen, waardoor het vermogen van de parasiet om in vivo te overleven wordt beïnvloed.

Roger et al. (2001) toonden aan dat muismacrofagen getransfecteerd met antisense Mif mRNA en macrofagen van Mif -/- muizen hyporesponsief zijn voor stimulatie door lipopolysaccharide (LPS), maar niet voor stimulatie door gram-positieve bacteriën, zoals blijkt uit verminderde TNFA en IL6 (147620) productie. De met Mif antisense behandelde cellen en macrofagen van Mif-deficiënte muizen, brachten verminderd Tlr4 (603030), maar niet Tlr2 (603028), mRNA en eiwit tot expressie. EMSA en promotor analyse toonden aan dat deficiënte Mif expressie de basale PU.1 (165170) transcriptie factor activiteit van het muizen Tlr4 gen aantast, wat resulteert in verminderde Tlr4 proteïne expressie en responsiviteit op LPS en gram-negatieve bacteriën. Roger et al. (2001) suggereerden dat remming van de MIF-activiteit gunstig kan zijn voor mensen met gramnegatieve septische shock.

Amin et al. (2003) stelden vast dat MAPK (zie MAPK1; 176948) en PI3K (zie PIK3CA; 171834) kritisch waren voor MMIF-afhankelijke migratie van menselijke dermale microvasculaire endotheelcellen door het keldermembraan, maar Src (190090) en p38 kinase (600289) waren niet-essentieel. Recombinant MMIF induceerde ook tijdsafhankelijke toenames in fosforylering van eiwitten langs de MAPK en PI3K signaalwegen.

Met behulp van immunofluorescentiemicroscopie toonden Bernhagen e.a. (2007) aan dat cellen die MIF tot expressie brengen monocytenarrest induceren via CXCR2 (IL8RB; 146928) en T-celarrest via CXCR4 (162643), maar niet via CXCR1 (IL8RA; 146929) of CXCR3 (300574). Transwell analyse toonde aan dat MIF de chemotaxis van leukocyten stimuleerde via CXCR2 en CXCR4 en een snelle activering van integrines (b.v. ITGAL (153370)/ITGB2 (600065)), alsmede calciummobilisatie uitlokte. Flowcytometrie, fluorescentiemicroscopie en pull-down analyses toonden aan dat MIF interageerde met CXCR2 en CXCR4 en colokaliseerde met CD74 (142790). Monocyt arrestatie in atherosclerose-gevoelige muizen vereiste Mif en Cxcr2, en ontstekingsreacties geïnduceerd door Mif in muizen waren ook afhankelijk van Cxcr2. Antilichaam-gemedieerde blokkade van Mif, maar niet van de canonieke liganden van Cxcr2 en Cxcr4, in Apoe (107741) -/- muizen op een vetrijk dieet met atherosclerose leidde tot plaque regressie. Bernhagen et al. (2007) stelden voor dat het richten van MIF in atherosclerotische personen een therapeutische optie zou kunnen zijn.

Arjona et al. (2007) toonden aan dat patiënten met een acute infectie met het West-Nijlvirus (WNV; zie 610379) verhoogde niveaus van MIF in plasma en cerebrospinaal vocht hadden. Onderzoek bij muizen (zie DIERMODEL) toonde aan dat MIF betrokken is bij de pathogenese van WNV en suggereerde dat farmacotherapeutische benaderingen gericht tegen MIF nuttig kunnen zijn bij de behandeling van WNV-encefalitis.

Miller et al. (2008) toonden aan dat MIF, een stroomopwaartse regulator van ontsteking, vrijkomt in het ischemische hart, waar het de activering van AMPK (zie 602739) stimuleert via CD74, de glucose-opname bevordert, en het hart beschermt tijdens ischemie-reperfusieschade. Germline deletie van het Mif gen belemmert ischemische AMPK signalering in het muizenhart. Menselijke fibroblasten met een laag-actieve MIF promotor polymorfisme hebben een verminderde MIF afgifte en AMPK activatie tijdens hypoxie. MIF moduleert dus de activering van de cardioprotectieve AMPK pathway tijdens ischemie, waardoor ontsteking en metabolisme in het hart functioneel met elkaar verbonden worden. Miller et al. (2008) verwachtten dat genetische variatie in MIF-expressie de respons van het menselijk hart op ischemie door de AMPK-route kan beïnvloeden, en dat diagnostische MIF-genotypering het risico bij patiënten met coronaire hartziekte zou kunnen voorspellen.

Door middel van interspecifieke terugkruisingsanalyses toonden Kozak et al. (1995) aan dat het Mif-gen van de muis op chromosoom 10 voorkomt. Zij brachten 9 extra loci in kaart die verwante sequenties bevatten, blijkbaar allemaal verwerkte pseudogenen, op muischromosomen 1, 2, 3, 7, 8, 9, 12, 17, en 19. Bozza et al. (1995) brachten het gen eveneens in kaart op muischromosoom 10 (tussen Bcr en S100b, die in kaart waren gebracht op de menselijke chromosomen 22q11 en 21q22.3, respectievelijk). Zij analyseerden verschillende pseudogenen en brachten 3 daarvan in kaart op de muischromosomen 1, 9 en 17.

Kozak et al. (1995) stelden vast dat het menselijk genoom geen MIF pseudogenen bevat. Budarf et al. (1997) voerden somatische cel hybride panel PCR uit met mens-specifieke primers om het gen te lokaliseren op menselijk chromosoom 22q11.2. Zij voerden ook fluorescentie in situ hybridisatie uit en vonden een ondubbelzinnige kartering van MIF op chromosoom 22q. Kozak et al. (1995) hadden het menselijke MIF-gen op chromosoom 19 in kaart gebracht.

Donn et al. (2001) identificeerden een G-naar-C-overgang op positie -173 van het MIF-gen (153620.0001) en screenden op dit polymorfisme bij 117 patiënten met systemische juveniele reumatoïde artritis (604302) en 172 niet-verwante gezonde controles. Zij vonden dat personen die het MIF-173C allel bezaten een verhoogd risico op de ziekte hadden (p = 0,0005). Donn et al. (2002) screenden op het MIF-173C allel in een groep van 88 patiënten met juveniele reumatoïde artritis met verschillende klinische fenotypes. Zij bevestigden het verhoogde risico op vatbaarheid voor juveniele reumatoïde artritis en stelden ook vast dat het verhoogde risico niet beperkt was tot een bepaalde klinische subgroep.

Naast zijn vele biologische functies, induceert MIF ontsteking op het raakvlak tussen het immuunsysteem en de hypothalamus-hypofyse-bijnier stress-as. Koebernick et al. (2002) toonden aan dat Mif-deficiënte knock-out muizen een infectie met wildtype Salmonella typhimurium niet onder controle konden houden. Verschillende maatregelen wezen erop dat MIF een belangrijke mediator is in de reactie van de gastheer op deze infectie. MIF bevordert niet alleen de ontwikkeling van een beschermende Th1-respons, maar verbetert ook de ziekte door de niveaus van reactieve stikstofintermediairen en corticosteroïdhormonen te veranderen, die beide immunosuppressieve functies uitoefenen.

Wang e.a. (2006) merkten op dat verhoogde niveaus van MIF, mogelijk afkomstig van eosinofielen, zijn waargenomen in bronchoalveolaire lavagevloeistof (BALF) van astmatische patiënten (Rossi e.a., 1998). Wang et al. (2006) vergeleken Mif -/- muizen met wildtype muizen in een muismodel van longontsteking. Mif -/- muizen hadden significante reducties in serum IgE en alveolaire inflammatoire cel rekrutering, verlaagd serum en BALF cytokines en chemokines, en verminderde Cd4 (186940) T-cel activatie. Wildtype muizen vertoonden verhoogde Mif niveaus in de BALF. Het antigeen-geïnduceerde luchtweg ontstekingsfenotype kon worden hersteld in Mif -/- muizen door reconstitutie met wildtype mestcellen. Wang et al. (2006) concludeerden dat mestcel-afgeleide MIF essentieel is voor experimenteel geïnduceerde luchtweg allergische ziekte.

Arjona et al. (2007) vonden dat het blokkeren van Mif actie in muizen, hetzij door antilichaam, kleine molecule antagonist, of gen deletie verhoogde resistentie tegen WNV letaliteit. PCR en confocale microscopie toonden aan dat muizen zonder Mif een lagere viral load en hersenontsteking hadden, alsook een lager circulerend Tnf, dan wildtype muizen. Injectie van Evans blauwe kleurstof toonde aan dat de bloed-hersenbarrière intact bleef in Mif -/- muizen, maar niet in wildtype muizen, na blootstelling aan WNV. Arjona et al. (2007) concludeerden dat MIF betrokken is bij de pathogenese van WNV en dat farmacotherapeutische benaderingen gericht tegen MIF nuttig kunnen zijn bij de behandeling van WNV-encefalitis.

Het symbool MIF wordt ook gebruikt voor mullerian inhibitory factor (600957), maar om verwarring te voorkomen is AMH, voor anti-mullerian hormone, tot het voorkeurssymbool voor dit laatste gen verklaard.