15.2.1 Werkingsmechanismen

Obesogenen kunnen het aantal en het volume van adipocyten doen toenemen door in te grijpen in de transcriptieregelaars die de lipideflux, de adipocytproliferatie en de adipocytdifferentiatie regelen, met name via de peroxisome proliferator-activated receptors (namelijk PPARα, -δ, en -γ; zie hoofdstuk 6). Activering van het retinoïde X-receptor (RXR)-PPARα heterodimeer stimuleert de afbraak van vetzuren door β-oxidatie. Daarentegen bevordert activering van RXR-PPARγ de differentiatie van adipocyte progenitors en preadipocyten in vetweefsel en reguleert zij de biosynthese en opslag van lipiden . Van zowel tributyltin als tiphenyltin is aangetoond dat zij adipogenese in vitro en in vivo stimuleren. Zij zijn nanomolaire affiniteits-liganden voor het RXR-PPARγ heterodimeer en stimuleren 3T3-L1 preadipocyten tot differentiatie in adipocyten op een PPARγ-afhankelijke wijze. Celcultuurstudies met gebruikmaking van het 3T3L1-model hebben ook aangetoond dat zowel BPA als nonylfenol adipogenese kunnen bevorderen. De ftalaatmetaboliet mono(2-ethyl-hexyl)ftalaat (MEHP) is een bekende krachtige en selectieve activator van PPARγ die de differentiatie van 3T3-L1 cellen in adipocyten bevordert. Hoewel veel ftalaten actiever zijn op PPARα dan op PPARγ , kunnen het de metabolieten zijn die door PPARγ worden geactiveerd om gewichtstoename te veroorzaken. Urinaire ftalaatmetabolieten zijn bij meer dan 75% van de Amerikaanse bevolking aanwezig in hoeveelheden van meer dan enkele microgrammen per liter (zie hoofdstuk 2) , en een epidemiologische studie heeft een verband aangetoond tussen ftalaatmetabolieten en een verhoogde tailleomvang . Meer recent is ook aangetoond dat de alkylesters van p-hydroxybenzoëzuur (parabenen) de adipocytendifferentiatie in 3T3-L1-cellen bevorderen. De adipogene potentie nam toe met de lineaire lengte van de alkylketen en werd geassocieerd met PPARγ-activering. Het lijkt steeds waarschijnlijker dat elk ligand voor PPARγ in staat zal zijn om adipogenese en obesitas te beïnvloeden. Dit roept de vraag op of mengsels van dergelijke liganden ook in staat kunnen zijn om adipogenese te stimuleren bij lagere concentraties dan elk afzonderlijk, zoals reeds is aangetoond voor de oestrogene effecten van EDCs op de groei van borstkankercellen (zie hoofdstuk 10).

Volwassen adipocyten worden gegenereerd uit multipotente stromale cellen (MSCs) van foetale en volwassen weefsels . Deze MSC’s kunnen zich in vitro differentiëren in verschillende celtypen, waaronder niet alleen vetweefsel, maar ook bot, kraakbeen en spieren; blootstelling van drachtige muizen aan tributyltin leverde MSC’s op die bij voorkeur differentieerden in adipocyten in plaats van bot en die epigenetische veranderingen vertoonden in de methyleringsstatus van een aantal adipogene genen. Dit toont aan dat tributyltin ten minste kan werken door zowel de rekrutering als de differentiatie van vetcellen te veranderen. Een gevoelig moment voor dergelijke veranderingen zou tijdens de ontwikkeling van vetweefsel in het vroege leven zijn, wat de vensters van gevoeligheid tijdens het foetale of vroege postnatale leven voor de ontwikkeling van obesitas kan verklaren (zie hoofdstuk 13).

Naast PPARs hebben ook andere nucleaire receptoren invloed op de ontwikkeling van vetweefsel . Steroïde hormonen kunnen de vetopslag en vetafzetting beïnvloeden. Oestrogene hormoonvervangingstherapie kan beschermen tegen veel leeftijds- en menopauze-gerelateerde veranderingen in vetdepot-remodellering. Fyto-oestrogenen in soja, zoals genisteïne en daïdzeïne, moduleren de oestrogeenreceptorsignalering en keren de truncale vetophoping om bij postmenopauzale vrouwen en in ovariectomiseerde knaagdiermodellen. Foetale of neonatale blootstelling aan oestrogenen kan echter later in het leven tot zwaarlijvigheid leiden. Nakomelingen van knaagdieren die tijdens de zwangerschap of de lactatie met fyto-oestrogenen werden behandeld, ontwikkelden obesitas in de puberteit, vooral de mannetjes. Neonatale blootstelling aan DES leidde aanvankelijk tot een lager lichaamsgewicht, maar werd gevolgd door een langdurige gewichtstoename op volwassen leeftijd bij vrouwelijke muizen, maar niet bij mannelijke muizen. Hieruit volgt dat EDC’s met oestrogene activiteit de werking van oestrogeen op adipogenese kunnen nabootsen. Terwijl sommige EDC’s direct via celreceptoren kunnen werken, kunnen andere EDC’s minder direct werken, door het stimuleren van de oestrogeensynthese. Van vetweefsel is bekend dat het een plaats is waar oestrogeensynthese plaatsvindt, en het cytoplasma van adipocyten bevat het cytochroom P450 enzym aromatase, dat testosteron omzet in oestrogeen (zie hoofdstuk 3). Van verschillende EDC’s is nu bekend dat ze de intracellulaire aromatase-activiteit kunnen beïnvloeden en daarom indirect zouden kunnen werken om de intracellulaire niveaus van oestrogeen in adipocyten te verhogen, met als gevolg een toename van zwaarlijvigheid, niet alleen bij vrouwen, maar ook bij mannen.

Een ander mechanisme van EDC-werking kan zijn door verandering van de energiebalans tussen energie-inname en energie-uitgaven. Dit kan gebeuren door verandering van eetlust, verzadiging en voedselvoorkeur. Het kan ook gebeuren door verandering van lichamelijke activiteit, metabolisme in rust, adaptieve thermogenese, en groeisnelheid. Hoewel in experimentele studies is aangetoond dat BPA zwaarlijvigheid induceert en in meer dan 90% van de urinemonsters in de Verenigde Staten aanwezig is, blijft een verband tussen menselijke serumniveaus van BPA en vetmassa inconsistent. Meer recentelijk werd echter gevonden dat BPA niveaus correleren met circulerende niveaus van adiponectine, leptine, en ghreline bij mensen, wat suggereert dat BPA ook kan werken door te interfereren met hormonale controle van honger en verzadiging .