Abstract
ST-segment-elevatie in afwezigheid van acuut coronair syndroom kan bij meerdere aandoeningen worden gezien, waaronder acute pericarditis en coronaire vasospasmen, maar het wordt zelden gezien bij ernstige hypercalciëmie. De auteurs presenteren een geval van een 81-jarige vrouw met een voorgeschiedenis van stadium 4 plaveiselcelkanker van de long, die zich twee weken na haar eerste chemotherapiecyclus op de spoedeisende hulp meldde met ernstige vermoeidheid, zwakte, anorexie en slaperigheid. Bovendien had ze klachten van pijn op de borst aan de rechterkant, gepaard gaande met toenemende kortademigheid, evenals gevoelloosheid van de rechterarm. Een EKG, verkregen bij aankomst in het ziekenhuis, toonde een diffuse ST-segment elevatie (afleidingen V3-V6, I, II, III, en aVF). Uit het laboratoriumonderzoek bleek een calciumgehalte van 20,4 mg/dl met een verhoogd parathyroïdhormoon-gerelateerd eiwit (PTHrP) van 135 pg/ml. Troponine I bleef binnen de normale grenzen. Seriële EKS, verkregen tijdens de ziekenhuisopname van de patiënt, toonden aan dat de ST-elevatie was verdwenen toen de calciumspiegel normaliseerde. Dit geval benadrukt het belang van hypercalciëmie als differentiële diagnose voor ST-segmentstijging en QT verkorting wanneer geen acuut coronair syndroom aanwezig is. Bewustwording van deze EKG-veranderingen is van cruciaal belang voor een vroege diagnose, herkenning en passende behandeling.
1. Inleiding
ST-segmentverhoging in afwezigheid van acuut coronair syndroom kan bij meerdere aandoeningen worden gezien, waaronder acute pericarditis, coronaire vasospasmen, vroege repolarisatie en verhoogde intracraniële druk. In zeldzame gevallen is ST-segmentverhoging waargenomen bij ernstige hypercalciëmie. Eerdere studies, meestal beperkt tot case reports en case series, hebben een dergelijke associatie aangetoond. Wij rapporteren hier een geval van diffuse ST-segment-elevatie die een acuut coronair syndroom nabootst in de setting van ernstige hypercalciëmie veroorzaakt door metastatisch plaveiselcelcarcinoom. Seriële EKG’s toonden resolutie van de ST-veranderingen gelijktijdig met normalisatie van de serumcalciumspiegel. Deze casus benadrukt het belang van herkenning van hypercalciëmie als een belangrijke oorzaak voor ST-segmentverhoging.
2. Casusverslag
Een 81-jarige vrouw meldde zich bij de spoedeisende hulp met klachten van ernstige vermoeidheid, zwakte, anorexie en slaperigheid. Ze was onlangs gediagnosticeerd met stadium IV plaveiselcelkanker (SCC) van de long (figuur 1). Ze had ook een voorgeschiedenis van hypertensie, chronisch obstructieve longziekte, en zwaar tabaksgebruik; echter, ze had geen eerdere geschiedenis van myocardinfarct of hartziekte. Twee weken voor de opname had zij haar eerste chemotherapiesessie gehad. Daarna verergerden haar symptomen van vermoeidheid en zwakte progressief. Ze meldde ook een vage pijn op de rechterborst die gepaard ging met kortademigheid, samen met een tintelend gevoel langs de rechterarm. Bij aankomst op de spoedafdeling was ze lethargisch en had ze een bloeddruk van 92/55 mmHg, een hartslag van 101/min en een ademhalingsfrequentie van 24/min in kamerlucht. Bij lichamelijk onderzoek was ze uitgedroogd en ondervoed. Ze had normale S1 en S2 met geen ruis en geen borstwand gevoeligheid bij hartonderzoek. Het longonderzoek was significant voor verminderde ademhalingsgeluiden aan de rechterkant van de borstkas met dofheid bij percussie. Er was ook een vergrote rechter supraclaviculaire lymfeklier. De eerste laboratoriumonderzoeken wezen op een verhoogd serumcalcium. Het ongecorrigeerde calcium was 19,6 mg/dl, serum albumine was 3 mg/dl, het gecorrigeerde calcium voor albumine was 20,4 mg/dl (normaal bereik 8,4-10,2 mg/dl) met behulp van de formule (gecorrigeerd Ca = Ca+ + 0,8 ∗ (4-albumine)), en het verhoogde PTHrP (PTH-gerelateerd peptide) was 135 pg/ml. Andere opmerkelijke laboratoriumresultaten waren verhoogde bloedureumstikstof (BUN) 33 mg/dl, creatinine 1,33 mg/dl, verhoogde witte bloedcellen (WBC) 18,2, en hemoglobine (Hb) 12,4 mg/dl. Troponine I niveau was normaal (0,003 ng/ml). Het EKG toonde een diffuse ST-segmentelevatie in de afleidingen V3-V6, I, II, III, en aVF (figuur 2). De QRS-duur was 76 ms, het QT-interval was 314 ms, en het gecorrigeerde QT-interval was 400 ms. Röntgenfoto’s van de borst toonden een grote rechter pleurale effusie. Ze werd behandeld met intraveneuze normale zoutoplossing, calcitonine, pamidronaat en decadron. De volgende dag was het gecorrigeerde calciumgehalte gedaald tot 15,4 mg/dl, en een herhalings EKG (figuur 3) toonde een gedeeltelijke resolutie van de minder ST-segmentstijging. Het QT-interval nam ook toe van 400 tot 418 ms. Het EKG normaliseerde op dag 3 van de behandeling (figuur 4), terwijl het calciumgehalte na een week behandeling zijn dieptepunt bereikte bij 11,2 mg/dl.
3. Discussie
Hypercalciëmie is een relatief frequente medische aandoening. Zij wordt vaak gezien in het kader van maligniteit, waarbij zij wordt geassocieerd met long-, borst- en nierkanker en bij multipel myeloom. In het algemeen wordt hypercalciëmie bij 10-20% van alle volwassenen met kanker gezien. Andere etiologieën voor verworven hypercalciëmie zijn hyperparathyroïdie, immobilisatie, vitamine D intoxicatie, melk-alkali syndroom, sarcoïdose, en andere granulomateuze aandoeningen. Onze patiënt had gevorderde metastatische plaveiselcel longkanker in afwezigheid van lytische botletsels, wat een paraneoplastische etiologie voor de hypercalciëmie suggereert. Andere bijdragende factoren waren dehydratie en immobilisatie.
Hypercalciëmie gaat gepaard met duidelijke veranderingen op het EKG. De meeste veranderingen zijn van voorbijgaande aard en verdwijnen na correctie van de hypercalciëmie. Tot de klassieke EKG-bevindingen behoort een kort QT-interval, dat kan worden gemeten door de afstand te berekenen tussen het begin van het QRS-complex en ofwel het begin (QoT), de apex (QaT), of het einde (QeT) van de T-golf (figuur 5). De cut points voor QTc waaronder het risico op sterfte toeneemt is 400 ms . Korte QoT of QaT is specifieker voor hypercalciëmie dan algemene QTc-intervallen . Bij onze patiënt was het QTc-interval verkort en werd 400 ms gemeten. Hoewel een kort QT-interval vaak wordt gezien bij hypercalciëmie, zijn andere oorzaken van verworven kort QT-interval hyperkaliëmie of in associatie met medicatie zoals digitalis, die werden uitgesloten.
In het algemeen veroorzaakt hypercalciëmie een verandering in het ionische evenwicht waardoor de myocardiale celmembraanpotentialen veranderen, hetgeen leidt tot een verhoogde myocardiale contractiliteit. De opvallende EKG-bevinding bij onze patiënt was de aanwezigheid van diffuse ST-segment-elevatie die leek op acuut coronair syndroom. Hoewel een dergelijke bevinding eerder in de literatuur werd gerapporteerd, meestal in case reports, waren wij in dit geval in staat om de EKG-bevindingen vanaf de initiële diagnose tot aan het verdwijnen van de ST-veranderingen te trenden en te correleren door het calciumgehalte te meten en de EKG’s met seriële tussenpozen te herhalen. Terwijl het EKG van deze patiënt diffuse elevaties vertoonde, vertoonde het ook een gelijktijdig kort QT-interval met een inkepingvormige T-golf die vaker geassocieerd wordt met hypercalciëmie. In het licht van de afwezigheid van wederzijdse EKG-veranderingen, normaal troponine I, en de afwezigheid van typische anginale symptomen, werd geen verdere cardiale evaluatie uitgevoerd. Hoewel bij onze patiënten geen echocardiogram werd verricht, kan dit in geselecteerde gevallen nuttig zijn om de diagnostische specificiteit te verbeteren. Verschillende echocardiografische bevindingen zouden wijzen op verschillende ziekte-entiteiten. Bijvoorbeeld, de aanwezigheid van regionale wandbewegingsafwijking suggereert myocardiale ischemie, de aanwezigheid van rechterventrikel (RV) rek suggereert een onderliggende longembolie, en de aanwezigheid van dissectie flap in ascenderende aorta kan worden gezien in aortadissectie.
EKG van een hypercalcemische patiënt kan ook verlenging van de PR en QRS intervallen, verhoogde amplitude van het QRS complex, Osborn (J) golven, J punt elevatie (inclusief vroege repolarisatie en Brugada-type EKG), bifasische omgekeerde of ingekerfde T golven, en prominente U golven laten zien. In een grote reeks gevallen, uitgevoerd door Littman e.a., werden in totaal 16 gevallen beschreven van ernstige hypercalciëmie met gelijktijdige ST-segmentstijging op EKG’s die leken op acuut coronair syndroom. De meest voorkomende etiologie voor hypercalciëmie in deze populatie was maligniteit, gevolgd door hyperparathyroïdie. De meerderheid van de patiënten waren mannen (75%), de gemiddelde serum calcium waarde was 14.3 ± 2.9 mg/dL, en ST-segment verhogingen werden meestal gezien in de voorste borstafleidingen en toonden een karakteristiek “scooped” uiterlijk en werden niet gevolgd door een duidelijke T-golf. Onze patiënt had een opvallend verhoogde serumcalciumspiegel bij opname die veel hoger was dan de gemiddelde calciumspiegel gerapporteerd door Littman et al. Bovendien werd de seriële follow-up van EKG-veranderingen met hypercalciëmie gecorrigeerd naarmate de hypercalciëmie oploste.
Eerder onderzoek naar het mechanisme van hypercalciëmie-geïnduceerde EKG-veranderingen door Kazama et al. gebruikte een diermodel om de verandering in actiepotentiaal te bestuderen in de setting van verhoogd calcium. Een sterk geconcentreerde calciumoplossing werd toegevoegd aan het oppervlak van het hart, en dubbele registratie van zowel de actiepotentiaal van de myocardiale cel als het EKG werd uitgevoerd. Twee minuten na blootstelling van het hartweefsel aan de hooggeconcentreerde calciumoplossing toonden actiepotentiaalregistraties aan dat de helling van fase 2 steiler werd en de duur korter werd met onveranderde duur van fase 3. Deze verandering ging gepaard met een bult in de actiepotentiaal. Deze verandering ging gepaard met een bult aan het einde van het verbrede QRS-complex in het EKG (Osborn- of J-golf). Dertig minuten later werd de helling van fase 3 steiler en de duur korter, hetgeen correleerde met de afwezigheid van Osborn-golven op het EKG en duidelijk verkorte QT-intervallen.
Het mechanisme van hypercalciëmie-geïnduceerde ST-segmentverhoging wordt niet volledig begrepen. De hypothese is dat door hypercalciëmie veroorzaakte verkorting van het QT-interval ten koste zou kunnen gaan van het ST-segment, waardoor de T-golven naar het einde van het QRS-complex worden getrokken en ST-segmentverhoging ontstaat. Deze hypothese wordt verder ondersteund door het scheve uiterlijk van het segment met afwezigheid van extra deflecties die zouden correleren met T-golf volgende QRS-complexen. Andere mogelijkheden zijn de ontwikkeling van een bifasische of afgeplatte T-golf die een ST-segmentelevatie nabootst. Bovendien kan het veranderde evenwicht van de ionenstroom over de kalium- en calciumkanalen ook tot dergelijke ST-segmentveranderingen leiden. Andere differentiëlen die moeten worden overwogen bij de evaluatie van ST-segmentverhoging in afwezigheid van ACS zijn vroege repolarisatie, pericarditis, hypertrofische cardiomyopathie, verhoogde intra-schedaniële druk en Brugada-syndroom (tabel 1).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
In het algemeen, terwijl J-punt elevatie inclusief vroege repolarisatie en Brugada-type EKG worden geassocieerd met een hoger risico op ventriculaire tachyaritmieën, is een dergelijk risico niet gebruikelijk in de setting van hypercalcemie. In een studie uitgevoerd door Sonoda e.a. werden 89 patiënten met hypercalciëmie geanalyseerd. Verhoogd J punt werd gezien in 30% van het totaal; er werd echter geen fatale aritmie waargenomen tijdens de studieperiode. Daarentegen hadden hypercalciëmie en een Brugada-type patroon in enkele case reports geleid tot ventriculaire fibrillatie . Hypercalciëmie-geïnduceerde ventriculaire aritmie is een zeldzaam fenomeen en komt vooral vaker voor in combinatie met hyperparathyroïdie. Parathormoon heeft een onafhankelijk positief inotroop en chronotroop effect op cardiale myocyten, wat in aanwezigheid van hypercalciëmie resulteert in verminderde ventriculaire geleidingssnelheid en verkorte refractaire periode, waardoor de kans op re-entry en de ontwikkeling van ventriculaire fibrillatie toeneemt.
Het beheer van hypercalciëmie hangt af van de ernst en de aanwezigheid van symptomen. Voor acuut symptomatische patiënten en patiënten met matige tot ernstige hypercalciëmie (calcium >12 mg/dl) is onmiddellijke behandeling en ziekenhuisopname vereist. Het doel van de behandeling is om de calciumuitscheiding door de nieren te bevorderen met intraveneuze (IV) vloeistoffen en verdere botresorptie te voorkomen. Lusdiaruretica worden niet aanbevolen, tenzij er sprake is van nierfalen of hartfalen, in welk geval volume-expansie vooraf moet gaan aan de toediening van lusdiaruretica om hypotensie en verdere nierschade te voorkomen. Calcitonine is nuttig bij hypercalciëmie die refractair is voor zoutdiurese. Het wordt gebruikt om de calciumspiegels acuut te verlagen (effectief binnen 4-6 uur) met een tachyfylaxie die na ongeveer 3 dagen optreedt, waarschijnlijk als gevolg van de downregulatie van calcitoninereceptoren op osteoclasten. Glucocorticoïden worden gebruikt in de setting van hypercalciëmie gemedieerd door vitamine D-secreterende tumoren of lymfomen. Bisfosfonaten zijn de eerstelijnstherapie en tevens de belangrijkste therapie voor de lange termijn (effectief binnen 2 tot 4 dagen). Bisfosfonaattherapie vereist een adequate nierfunctie, en voorzichtigheid is geboden met deze middelen in geval van nierdisfunctie. Bij patiënten die resistent zijn tegen bisfosfonaat of bisfosfonaattherapie niet verdragen, kan off-label gebruik van denosumab worden aanbevolen, dat ook de osteoclast-gemedieerde botresorptie vermindert. Voor patiënten die zich presenteren met serumcalciumspiegels hoger dan 18 mg/dL (4,5 mmol/L), met neurologische symptomen of gecompromitteerde nierfunctie, vooral oligurische patiënten, is hemodialyse een geschikte keuze om de calciumspiegels snel te verlagen.
4. Conclusie
In afwezigheid van klinische verdenking op acuut coronair syndroom, moet de interpretatie van het EKG zorgvuldig worden geïntegreerd met de overweging van het algehele klinische beeld. Hypercalciëmie moet worden overwogen in de differentiële diagnose van ST-segment-elevatie in afwezigheid van acuut coronair syndroom. De aanwezigheid van een kort QT-interval ondersteunt deze diagnose nog meer. Bewustwording van elektrofysiologische veranderingen gerelateerd aan hypercalciëmie is belangrijk voor vroege herkenning en adequate behandeling.
Conflicts of Interest
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.