Epidemiologische studies en onderzoeken naar antihypertensiva hebben aangetoond dat de systolische en diastolische bloeddruk een duidelijk verband vertonen met de incidentie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit,1,2 die om die reden groter is bij hypertensieve dan bij normotensieve personen. Bovendien hebben onze groep en anderen aangetoond (1) dat deze relatie nauwer is wanneer de 24-uurs gemiddelde bloeddruk in plaats van de kantoorbloeddruk in aanmerking wordt genomen3-9 en (2) dat, voor een gegeven 24-uurs gemiddelde bloeddruk, de orgaanschade die met hypertensie gepaard gaat meer uitgesproken is als de bloeddrukschommelingen die gedurende de 24 uur optreden groter zijn.3-5,10,11-17 Dit bewijs kan erop wijzen dat de prognose van een patiënt niet alleen afhangt van het gemiddelde bloeddrukniveau, maar tot op zekere hoogte ook van de mate van schommeling van de bloeddruk in het dagelijkse leven.

Een derde bloeddrukverschijnsel dat mogelijk van invloed is op de orgaanschade en de prognose is de snelheid waarmee de veranderingen in de bloeddruk gedurende het etmaal plaatsvinden. Snellere veranderingen van de bloeddruk kunnen immers een grotere druk uitoefenen op de slagaderwand en aldus gemakkelijker de cascade van gebeurtenissen in gang zetten die uiteindelijk leiden tot blijvende cardiovasculaire letsels.18-21 De heersende snelheid van de voorbijgaande veranderingen van de bloeddruk gedurende de dag en de nacht bij de mens is echter nooit onderzocht. Evenmin is onderzocht of deze snelheid vergelijkbaar of verschillend is bij personen met een normale bloeddruk in vergelijking met personen met een hoge bloeddruk. Onze studie had tot doel deze 2 vragen te beantwoorden.

Methoden

Onderwerpen

Onze studie omvatte in totaal 34 niet-rokende proefpersonen (29 mannen), waarvan de body mass index varieerde tussen 21 en 27 (gemiddelde±SE, 24,8±2,3). Het optreden van obstructief slaapapneusyndroom werd redelijkerwijs, hoewel indirect, uitgesloten door het interviewen van echtgenoten over de slaapkenmerken van de proefpersonen en door het bewijs van een normale nachtelijke bloeddruk- en hartslagdaling bij alle proefpersonen.22,23 Veertien proefpersonen (leeftijd 32,6±3,5 jaar, gemiddelde±SE) waren normotensieve vrijwilligers bij wie de bloeddruk op kantoor persistent <140/90 mm Hg was over 3 reeksen metingen op kantoor uitgevoerd met tussenpozen van 1 maand, en 20 proefpersonen waren essentiële hypertensieve patiënten (bloeddruk op kantoor, gemeten zoals hierboven, persistent ≥140/90 mm Hg; leeftijd 50±2,8 jaar). De hypertensieve patiënten werden geselecteerd indien zij (1) geen voorgeschiedenis of klinisch bewijs hadden van hypertensie-gerelateerde complicaties (d.w.z. coronaire hartziekte, hartfalen, cerebrovasculaire ziekte, nierinsufficiëntie, of perifere vaatziekte), (2) geen bewijs hadden van belangrijke subklinische orgaanschade (d.w.z, elektrocardiografische of echocardiografische aanwijzingen voor linkerventrikelhypertrofie, atherosclerotische plaques bij een echo-Doppler-evaluatie van de halsslagaders, retinale fundus van graad III of IV van de Keith-Wagener classificatie, of proteïnurie), en (3) antihypertensieve behandeling in de afgelopen 2 maanden. Patiënten met diabetes mellitus en hypercholesterolemie (serumcholesterol >240 mg/dL) werden ook uitgesloten van het onderzoek.

Bloeddrukmeting

Bij alle proefpersonen werd de bloeddruk intra-arterieel en in ambulante omstandigheden gemeten gedurende 24 uur (Oxford-systeem),24,25 door middel van een katheter die percutaan in de arteria brachialis of radialis van de niet-dominante arm werd ingebracht, nadat de Allen-test was uitgevoerd om vast te stellen of de handcirculatie door de arteria ulnaris behouden bleef. De katheter (in de slagader geplaatst na plaatselijke verdoving met 2% lidocaïne) werd via een hardwandige plastic buis verbonden met een plexiglas kastje dat ter hoogte van het hart op de borstkas was geplaatst. Het kastje bevatte de bloeddrukopnemer, een perfusie-unit bestaande uit een 40 mL gehepariniseerde zoutoplossing, en een miniatuur peristaltische pomp op batterijen, bedoeld om de katheter gedurende de 24 uur patent te houden. Het beat-to-beat bloeddruksignaal werd opgeslagen op een magnetische cassetterecorder (Oxford Medilog, Oxford Instruments) voor latere analyse. Tijdens de opnames konden de proefpersonen zich vrij bewegen in het ziekenhuis en deelnemen aan de sociale activiteiten van ziekenhuispatiënten (tv-kijken, kaartspelen, wandelen in de ziekenhuistuin, bezoek van familieleden, enz). Nadere bijzonderheden over de in deze studie gebruikte bloeddrukmetingstechniek zijn gepubliceerd.24 Alle proefpersonen schreven zich in voor de studie na een uitvoerige uitleg over de aard en het doel ervan. Het protocol van de studie werd goedgekeurd door de ethische commissies van onze instellingen.

Analyse van de gegevens

Bij elke proefpersoon werd het bloeddruksignaal omgezet van analoog naar digitaal met een 12-bits resolutie bij 165 Hz. Systolische bloeddrukwaarden (SBP) werden afgeleid van elke hartslag. SBP-tijdreeksen werden gescand om SBP-hellingen van 3 of meer opeenvolgende slagen te identificeren, gekenmerkt door een progressieve stijging of daling van de SBP van 1 mm Hg per slag, die respectievelijk SBP+ en SBP- werden genoemd. De helling van de hellingbaan werd geschat door berekening van de helling van de regressielijn tussen de SBP-waarden in de hellingbaan en de tijd. De lengte van de hellingbaan werd geschat aan de hand van het aantal slagen dat in de hellingbaan was opgenomen. SBP+ en SBP-, al dan niet vergezeld van reflexmatige veranderingen in het pulsinterval (respectievelijk verlenging en verkorting), werden afzonderlijk geanalyseerd. Het pulsinterval werd berekend als het interval tussen opeenvolgende systolische pieken, na parabolische interpolatie van de piek van de pulsgolfvorm. Eerdere studies hebben aangetoond dat dit overeenkomt met RR-intervalwaarden verkregen via een ECG in normale gedragsomstandigheden.26 Nadere bijzonderheden over de SBP-stijgingsanalyse zijn eerder gepubliceerd.27 De gegevens werden gemiddeld voor elk uur, voor een deelperiode van 4 uur overdag (van 8 uur ’s morgens tot ’s middags), voor een deelperiode van 4 uur ’s nachts (van middernacht tot 4 uur ’s morgens), en voor de hele 24 uur. De dag- en nachtdeelperioden werden geselecteerd op basis van de dagboeken van de patiënten die aangaven dat zij respectievelijk wakker waren en sliepen. De gemiddelde hellingshoek werd ook berekend voor elk tertiel van de verdeling van de SBP-waarden aan het begin van de hellingshoek, afzonderlijk bij normotensieve en hypertensieve proefpersonen.

Gegevens verkregen bij individuele proefpersonen werden afzonderlijk gemiddeld voor de groep normotensieve en hypertensieve proefpersonen. De ongepaarde Student t-test werd gebruikt om de significantie van de gemiddelde verschillen tussen groepen te beoordelen, terwijl de gepaarde Student t-test werd gebruikt om de significantie van de verschillen tussen dag- en nachtdeelperioden in elke groep te beoordelen. Wanneer werd gekeken naar de uurwaarden, werden de verschillen tussen de groepen geanalyseerd met ANOVA voor herhaalde metingen. Verschillen tussen individuele uren werden ook beoordeeld door post hoc analyse met behulp van een t-toets met een Bonferroni correctie. De Pearson correlatiecoëfficiënten werden berekend tussen de integratorparameters en de 24-uurs gemiddelde bloeddrukwaarden. De hellingshoekparameters werden ook gemiddeld over verschillende tertielen van SBP gemeten aan het begin van de helling. Gezien het leeftijdsverschil tussen de groepen werd de mogelijke invloed van deze factor op de verschillen in de integratorparameters tussen normotensieve en hypertensieve proefpersonen onderzocht door lineaire correlatieanalyse tussen integratorparameters en leeftijd. Statistische significantie werd bepaald bij P<0.05. Tenzij anders vermeld, verwijst het symbool ± naar de standaardfout van het gemiddelde. Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van SPSS software (SPSS Inc).

Resultaten

De 24-uurs gemiddelde SBP was 112,9±2,1 mm Hg in de normotensieve en 159,4±5,7 mm Hg in de hypertensieve groep, met een typisch circadiaan bloeddrukprofiel in beide groepen (figuur 1).

Zoals blijkt uit figuur 2 (linkerpaneel) waren er zowel in de normotensieve als in de hypertensieve groep honderden SBP+ en SBP-ampulaties overdag en ’s nachts, voor een totaal van enkele duizenden cycli van elk type over de gehele opnameperiode van 24 uur, waarbij het aantal cycli van beide typen ’s nachts iets lager was dan overdag. Overdag was er geen significant verschil in het aantal SBP+- en SBP-ampulaties tussen normotensieve en hypertensieve personen, terwijl ’s nachts bij de laatstgenoemde groep beide soortenampulaties significant vaker voorkwamen dan bij de eerstgenoemde groep (figuur 2).

Zoals blijkt uit figuur 2 (middenpaneel) was de lengte van de SBP+- en SBP-hellingen (1) gewoonlijk ongeveer 41/2 tel, (2) ’s nachts korter dan overdag en (3) over de 24 uur bij normotensieve en hypertensieve proefpersonen boven elkaar uitstijgend. Dit was niet het geval voor de helling van de helling, echter, die gedurende de 24 uur was onveranderlijk groter in hypertensieve dan in normotensieve proefpersonen (figuur 2, rechter paneel, en figuur 3). Over het gehele etmaal bedroeg het verschil +26,9% voor SBP+ en +37,0% voor SBP-hellingen, waarbij in beide gevallen statistische significantie werd bereikt. Het verschil in helling tussen de 2 groepen vertoonde geen correlatie met de leeftijd (figuur 4) en bleef statistisch significant wanneer de hellingen die niet gepaard gingen met reflexmatige veranderingen van het polsinterval afzonderlijk werden beschouwd (figuur 5). Wanneer de SBP-waarden aan het begin van de integratoren werden uitgezet tegen de bijbehorende hellingswaarden (SBP+ en SBP- samengevoegd), was er een tendens de hellingshoek groter te laten zijn naarmate de initiële SBP hoger was. Dit was het geval bij zowel de normotensieve als de hypertensieve groep (figuur 6).

Discussie

De nieuwe bevinding van de huidige studie is dat de helling van de snelle en kortdurende veranderingen in SBP, die werden vastgesteld door computeranalyse van het bloeddruksignaal tijdens een 24-uursopname van slag tot slag, significant en duidelijk groter was bij hypertensieve personen dan bij normotensieve personen. Het verschil was (1) duidelijk zowel overdag als ’s nachts en (2) even duidelijk wanneer de snelle en kortdurende veranderingen van de SBP bestonden uit een verhoging van de SBP en wanneer ze bestonden uit een verlaging van de SBP.

Het is dus mogelijk te concluderen dat hypertensieve patiënten in het dagelijks leven niet alleen worden gekenmerkt door een grotere absolute omvang van de totale bloeddrukveranderingen (zoals blijkt uit eerdere studies waarin deze veranderingen werden gekwantificeerd als de standaardafwijking van de 24-uurs bloeddrukwaarden)24,28 maar ook door veranderingen die steiler verlopen dan bij normotensieve personen. Dit kan klinische implicaties hebben, omdat het traumatische effect van de intravasculaire druk op de vaatwand en de daaruit voortvloeiende veranderingen die vasculaire remodellering en atherosclerose kunnen initiëren en verergeren, behalve een statische ook een dynamische component kunnen hebben.19,20

De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de grotere steilheid van de SBP-veranderingen die bij patiënten met hypertensie worden waargenomen, zijn in onze studie niet opgehelderd. Benadrukt moet echter worden dat ondanks het leeftijdsverschil tussen de 2 groepen, dit verschijnsel niet te wijten was aan veroudering op zich, omdat in de totale populatie van de onderzochte personen, leeftijd geen verband hield met helling. Ook moet worden benadrukt dat de grotere steilheid van de SBP-veranderingen bij patiënten met hypertensie niet afhing van het verminderde vermogen van deze mensen om snel optredende bloeddrukveranderingen tegen te gaan door middel van baroreflexveranderingen in de hartfrequentie,29 omdat het verschil in hellingshoek tussen de hypertensieve en de normotensieve groep bleef bestaan wanneer alleen SBP-hellingen werden geanalyseerd die niet gepaard gingen met reflexmatige veranderingen van de hartfrequentie. Er moeten dus andere mogelijkheden worden overwogen. Eén, de steilere veranderingen in SBP die bij hypertensieve personen werden waargenomen, zouden te wijten kunnen zijn aan het feit dat het bloeddrukeffect van omgevings- en psychologische prikkels die typisch zijn voor het dagelijks leven, op vasculair niveau werden versterkt door de toegenomen wandstijfheid en/of de grotere wand-tot-lumenverhouding30 die hypertensie kenmerkt. Een andere mogelijkheid is dat de SBP-veranderingen steiler waren bij patiënten met hypertensie, omdat bij deze patiënten de bloeddrukeffecten van omgevings- en psychologische prikkels op centraal niveau worden versterkt. Dit zou impliceren dat, zoals beschreven voor diermodellen van hypertensie,31-33 menselijke essentiële hypertensie ook wordt gekenmerkt door een sympathische hyperreactiviteit op een verscheidenheid van prikkels van het dagelijks leven. Een derde mogelijkheid is dat de steilere SBP-veranderingen bij hypertensieve patiënten worden verklaard door de omgekeerde relatie tussen de distensibiliteit van de grote slagaders en de bloeddruk.34-36 Dat wil zeggen dat als de bloeddruk toeneemt, de grote slagaders stijver worden, waardoor de SBP-verandering groter is bij een gegeven verandering in slagvolume. Deze mogelijkheden sluiten elkaar niet uit, en kunnen alle bijdragen aan de verschillen die wij hebben gevonden. De in figuur 6 gerapporteerde gegevens kunnen echter in het voordeel van een belangrijke bijdrage van het laatste mechanisme scoren, omdat bij een vergelijkbare SBP (het hoogste tertiel van de normotensieve en het laagste tertiel van de hypertensieve groep), de hellingen van de helling gelijk waren bij normotensieve en hypertensieve patiënten. Dit suggereert dat de hogere helling van SBP stijgingen bij patiënten met hypertensie dan bij normotensieve personen grotendeels te wijten kan zijn aan hun hogere bloeddrukniveaus op zich.

Vergeleken met overdag, wordt de nachtelijke slaap over het algemeen gekenmerkt door een lager bloeddrukniveau en een kleinere bloeddruk variabiliteit. Onze studie levert het eerste bewijs dat deze toestand ook wordt gekenmerkt door bloeddrukveranderingen die minder steil zijn dan overdag, dit zowel bij personen met een normale als bij personen met een verhoogde bloeddruk. Dit kan een extra verklaring bieden voor het lagere aantal cardiovasculaire ziekte- en sterfgevallen waarvan herhaaldelijk is aangetoond dat zij zich ’s nachts voordoen.37 Dit lagere aantal kan namelijk, naast andere niet-mechanische factoren,38 afhangen van een lagere en stabielere bloeddruk. Het kan echter ook afhangen van het feit dat de veranderingen in de bloeddruk minder steil verlopen.

Ten slotte willen wij een paar mogelijke beperkingen van onze studie aan de orde stellen. Ten eerste is onze analyse gebaseerd op gegevens verzameld bij 34 proefpersonen. Dit kan een relatief klein aantal lijken. Om de nauwkeurigheid van de hellingschattingen te maximaliseren en de gegevens relevant te maken voor de omstandigheden van het dagelijks leven, moesten wij echter gebruik maken van 24-uurs intra-arteriële bloeddrukregistraties, waardoor grote aantallen patiënten niet konden worden betrokken. Bovendien was de hoeveelheid verkregen informatie niet gering als men bedenkt dat een 24 uur durende beat-by-beat registratie het mogelijk maakt voor elke individuele proefpersoon een enorme hoeveelheid gegevens te verkrijgen (meer dan 104 000 pulsgolven voor elke opname). Ten tweede omvatte onze studie voornamelijk mannelijke proefpersonen, wat ons belet mogelijke genderverschillen in het door ons beschreven fenomeen te evalueren. Dit probleem zal in toekomstige studies moeten worden aangepakt.

Perspectieven

Onze studie voegt nieuwe informatie toe over de kenmerken van bloeddrukvariabiliteit bij normale en hoge bloeddruk, door voor het eerst gegevens te verstrekken over de helling van beat-by-beat bloeddrukveranderingen bij mensen, beoordeeld in omstandigheden van het dagelijks leven. Gegevens verzameld door 24-uurs ambulante intra-arteriële bloeddrukregistraties tonen duidelijk aan dat, in het dagelijks leven, hypertensieve patiënten worden gekenmerkt door snelle en kortdurende SBP stijgingen en dalingen die steiler zijn dan bij normotensieve personen gedurende de dag en de nacht. Deze steilere bloeddrukveranderingen kunnen het gevolg zijn van sympatische hyperreactiviteit op dagelijkse prikkels, arteriolaire remodellering, en/of grotere arteriële stijfheid. Ongeacht de mechanismen kan de toegenomen steilheid van de helling klinische implicaties hebben, omdat steilere stijgingen en dalingen van de intravasculaire druk geassocieerd kunnen worden met een groter traumatisch effect op de vaatwanden en vaatschade kunnen bevorderen. Dit moet echter verder worden onderzocht in toekomstig onderzoek, waarbij mogelijk gebruik kan worden gemaakt van de huidige beschikbaarheid van niet-invasieve technieken voor continue bloeddrukmeting.39-41

Footnotes