Albert Einstein zou ooit hebben gezegd: “De definitie van krankzinnigheid is steeds weer hetzelfde doen, maar andere resultaten verwachten.” Hij heeft dit waarschijnlijk niet echt gezegd, maar ongeacht de oorsprong ervan, komt deze kwinkslag scherp in beeld als je Eisai’s persbericht leest over het starten van nieuwe trials voor BAN2401.

Gisteren nog, kondigden de Japanse farmaceut en zijn Amerikaanse Big Biotech partner Biogen aan dat ze verschillende late-stage trials van hun belangrijkste Alzheimer’s disease (AD) medicijn aducanumab, en andere eerdere fase tests, inblikken nadat een groep van onafhankelijke deskundigen zei dat het zou floppen.

Dit deed de aandelen van de bedrijven in het rood kelderen, waarbij Biogen ongeveer $ 18 miljard van zijn market cap werd geveegd; zowel de Nasdaq Biotech Index als de S&P Biotech werden ook hard getroffen, gezien het gewicht van Biogen in biotech-aandelen.

Het zou je vergeven zijn als je dacht dat Eisai een adempauze zou nemen en zou nadenken: Volledige gegevens zijn nog niet gepubliceerd, en een goede postmortem zal moeten worden gemaakt. Maar slechts 24 uur later wil het bedrijf doorgaan met een nieuwe poging tegen AD met een afzonderlijk geneesmiddel, BAN2401, hoewel het doel ervan als anti-amyloïde, nu zeker een van de meest mislukte doelen in biofarma, niet veel verschilt van aducanumab.

Deze nieuwe fase 3-studie, die net is begonnen, zal kijken naar 1.566 patiënten met milde cognitieve stoornissen, of milde Alzheimer dementie, met amyloïde ophoping, waarbij het wordt afgezet tegen placebo.

GERELATEERD: Biogen getroffen door ’transformatief falen’ als het kans aducanumab tests

Dit komt na de gemengde zak met gegevens die vorig jaar uit het medicijn kwam, specifiek op de CTAD-bijeenkomst in Barcelona, die probeerde subgroepanalyses en biomarkergegevens te gebruiken om het argument op te bouwen dat het anti-amyloïde medicijn een significant effect op de progressie van de ziekte van Alzheimer vertoonde.

Er was veel opwinding toen de twee bedrijven eerder dit jaar op de AAIC 18-maands gegevens van de fase 2-studie rapporteerden, toen het een significant effect op cognitieve achteruitgang bij milde AD-patiënten aantoonde dat niet was aangetoond op 12 maanden, het primaire eindpunt van de studie. De studie onthulde ook een opzienbarend effect op de opbouw van amyloïde plaque in de hersenen, waarbij tekenen hiervan op PET-scans bij meer dan 80% van de patiënten werden geëlimineerd.

Er was echter één probleem met de dataset, en dat was een grote onevenwichtigheid in het aandeel van patiënten die drager waren van APOE4, een mutatie die het risico op het ontwikkelen van AD verhoogt, in de hoge-doseringsgroep (10 mg/kg tweewekelijks) die het meeste voordeel van het medicijn leek te krijgen.

De onevenwichtigheid werd veroorzaakt door regelgevende eisen om te stoppen met het werven van APOE4-dragers in de studie vanwege de angst voor bijwerkingen, wat leidde tot suggesties dat het voordeel van het medicijn mogelijk is overschat.

GEDRELATEERD: Biogen, Eisai’s anti-amyloid medicijn vertraagt Alzheimer’s achteruitgang, maar debat woedt voort

Tijdens CTAD probeerden Biogen en Eisai deze suggesties te beantwoorden met een reeks analyses die volgens hen aantonen dat de APO4 carrier onbalans de effecten van BAN2401 niet versterkte, en volgens Eisai wetenschapper Chad Swanson, Ph.D., senior director of clinical research for neurology, kan in feite het voordeel ervan hebben onderschat, omdat patiënten met de mutatie het eigenlijk beter deden op het medicijn dan die zonder.

Hij zei destijds dat er een “statistisch betekenisvol effect van 30% minder achteruitgang in ziekteprogressie gezien voor 10 mg/kg tweewekelijkse dosis versus placebo op 18 maanden op ADCOMS werd gedreven door het BAN2401-behandelingseffect en niet door een onevenwichtigheid in de toewijzing van proefpersonen door APOE4-status.”

Maar het aanhoudende scepticisme over BAN2401 lijkt voort te komen uit het kleine aantal APOE4-dragers in de hooggedoseerde groep ten opzichte van placebo en een gepoolde analyse van 10 mg/kg tweewekelijkse en maandelijkse groepen. De laatste toonde 21% minder achteruitgang in het algemeen versus placebo op de ADCOMS-score na 18 maanden, maar dat was scheef verdeeld over de dragergroep die een voordeel van 25% had vergeleken met 6% voor niet-dragers.

Analisten bij Jefferies zeiden dat de gegevens een aantal goede elementen bevatten, maar “lijkt een beetje all over the place.” In het bijzonder zeiden ze dat het bemoedigend was dat de ziekteprogressie van dragers en niet-dragers over het algemeen consistent is “en suggereert dat de placebo-arm en de drageronevenwichtigheid niet hebben geholpen om het medicijn te stimuleren.”

Eisai, en partner voor deze test BioArctic, hopen nog steeds dat deze bevestigende proef een winnaar zal blijken te zijn en zal helpen bij het opzetten van regelgevingsaanvragen. Maar de geschiedenis van de ontwikkeling van AD-medicijnen werpt een lange schaduw, zoals we gisteren nog zagen.

Gunilla Osswald, Ph.D., CEO bij BioArctic, bleef optimistisch en zei: “We zijn zeer verheugd dat de bevestigende fase 3-studie met BAN2401 bij de vroege ziekte van Alzheimer nu van start is gegaan. Er is een plan voor snelle rekrutering en Eisai mikt op een definitieve uitlezing al in 2022.

“De fase 3-studie is ontworpen om de eerder waargenomen positieve fase 2b-resultaten bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium te bevestigen. Het is de bedoeling om met BAN2401 de progressie van de ziekte te vertragen en de levenskwaliteit van Alzheimerpatiënten te verbeteren.”