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Migration inhibitory factor for guinea pig macrophage is first lymphokine to the discovered (Bloom and Bennett, 1966; David, 1966)． MIF活性の発現は、ヒトにおける遅延型過敏症や細胞性免疫とよく相関していることがわかりました。 MIF活性は、関節リウマチ患者の滑膜で検出されることができた。 炎症部位でのMIFの発現は、宿主防御におけるマクロファージの機能を制御するメディエーターの役割を示唆した。 Weiserら（1989）は、ヒトマクロファージ遊走阻止因子をコードするcDNAを単離した。

ノーザンブロット分析により、ParalkarとWistow（1994）は、調査したすべてのヒト組織において、単一のサイズのMIF mRNA（約800ヌクレオチド）が存在することを示した。 これまでの報告とは対照的に、彼らはヒトのゲノムにMIFの遺伝子が複数あることを示す証拠を見いださなかった。

Paralkar and Wistow (1994) はMIF遺伝子が驚くほど小さいことを示した；わずか189および95bpのイントロンによって区切られた3つのエクソンを持ち、1kb未満をカバーしている。

Kozak ら（1995）は、マウス Mif 遺伝子のエクソン／イントロン構造がヒトの遺伝子と類似していることを見出した。 Bozzaら（1995）は、マウスMif遺伝子は染色体DNAの0.7kb未満にまたがり、3つのエクソンから構成されていることを見出した。

Esumi et al. (1998) は、ヒトとマウスのD-ドーパクロムトートメラーゼ (DDT; 602750) の遺伝子がMIFとエクソン構造が同じであるという証拠を提示した。 両遺伝子とも、タンパク質構造の2倍繰り返しに相対して、同等の位置にある2つのイントロンを持っている。 同様の位置にあるが、イントロンはオープンリーディングフレームに対して異なる位相にある。 このスーパーファミリーの他のメンバーは線虫と植物に存在し、線虫の関連遺伝子はMIFとDDTとイントロンの位置を共有している。 構造の類似性に加え、DDTとMIFの遺伝子は、ヒト22番染色体およびマウス10番染色体上で密接に連結している。

Bernhagen ら (1993) は、MIF を、培養および in vivo で、細菌リポ多糖による刺激に応答して下垂体前葉細胞から放出される主要分泌タンパク質として同定した。 彼らは、MIFが内毒素症やおそらく敗血症性ショックに対する毒性反応に中心的な役割を果たすと結論づけた。

Bucala (1996)は、免疫系におけるグルココルチコイド作用の逆調節ホルモンとして作用すると思われる下垂体メディエーターの発見につながった研究を検討した。 マウス下垂体前葉細胞の産物として単離されたこのペプチドは、配列決定が行われ、MIFのマウスホモログであることが判明した。 MIFは、生理的濃度のグルココルチコイドに応答して、マクロファージやT細胞から放出されるユニークな性質を持っています。 MIFの分泌は厳密に制御されており、高濃度の抗炎症性ステロイドで減少する。 いったん放出されると、MIFは免疫細胞の活性化とサイトカイン産生に対するステロイドの免疫抑制作用を「上書き」または逆調節する。 Bucala (1996)は、グルココルチコイドは感染や組織侵入に対する宿主のグローバルな反応の不可欠な一部であるため、MIFの生理的役割は、炎症部位やリンパ節に作用して、免疫反応に対するステロイドの深い抑制効果を打ち消すことであると述べている。

脳cDNAライブラリーの酵母2-ハイブリッドスクリーニングで全長MIFを餌に、Kleemannら（2000）はJun activation domain-binding protein（JAB1、またはCOPS5；604850）をMIFの相互作用パートナーとして捕捉した。 共免沈降およびプルダウン実験により、Kleemannら（2000）は、MIF-JAB1が特異的に結合していることを確認した。 共焦点顕微鏡による解析では、MIF-JAB1複合体が細胞質内の周辺細胞膜付近に局在していることが示され、MIFとインテグリンシグナル伝達経路の間に関連性がある可能性が示唆された。 ルシフェラーゼレポーターとゲルシフト解析により、内因性および外因性のMIFは、JAB1誘導性のアクチベータープロテイン-1（AP1；165160）の転写活性を阻害したが、核因子カッパ-B（NFKB；164011）の活性には干渉しなかった。 同様に、組換えMIFは、JAB1刺激および腫瘍壊死因子（TNF；191160）誘発のJNK（601158）活性を阻害した。 MIFはまた、p27（CDKN1B；600778）の発現を誘導し、JAB1依存性のCDKN1Bの分解を阻害することにより、CDKN1Bを介した成長停止を反映させた。 変異解析の結果、cys60 を含むアミノ酸 50 から 65 にまたがる 16 残基の MIF ペプチドが、JAB1 結合に関して野生型 MIF と強く競合していることが示された。 Kleemannら（2000）は、MIF-JAB1を介したシグナル伝達は潜在的なMIF受容体とは無関係であることを示唆し、JAB1がMIFと相互作用することが実証された唯一のタンパク質であることに言及している。

リンパ系フィラリア症の病因である寄生性線虫Brugia malayiから、Pastranaら（1998）はヒトMIFと42%同一であるタンパク質（BmMif）をコードするcDNAをクローニングしている。 MIFのホモログは近縁のフィラリア種にも見いだされた。 機能解析の結果、寄生虫およびヒト由来のMIFはいずれも、細胞と一緒に置くと単球／マクロファージのランダムな移動を阻害し、細胞から離して置くと単球／マクロファージの移動を増加させることが示された。 Pastranaら（1998）は、フィラリア寄生虫がサイトカインホモログを産生し、宿主の免疫学的環境を改変する可能性があるため、寄生虫の生体内での生存能力に影響を及ぼすと結論付けている。

Rogerら（2001）は、アンチセンスMif mRNAをトランスフェクトしたマウスマクロファージ及びMif -／-マウスのマクロファージが、グラム陽性細菌による刺激ではなく、リポ多糖（LPS）刺激に対して低応答であり、TNFA及びIL6（147620）の産生の減少によって示されたことを明らかにした。 Mif アンチセンス処理細胞および Mif 欠損マウスのマクロファージは、Tlr2 (603028) ではなく Tlr4 (603030) の mRNA およびタンパク質を減少して発現していた。 EMSAとプロモーター解析により、Mifの欠損発現はマウスTlr4遺伝子の基底PU.1（165170）転写因子活性を損ない、Tlr4タンパク質発現とLPSおよびグラム陰性菌への反応性が低下することが示された。 Rogerら（2001）は、MIF活性の阻害がグラム陰性敗血症性ショック患者に有効である可能性を示唆した。

Aminら（2003）は、MAPK（MAPK1を参照；176948）及びPI3K（PIK3CAを参照；171834）が、基底膜を通るヒト皮膚微小血管内皮細胞のMMIF依存性移動に不可欠であり、Src（190090）及びp38キナーゼ（600289）は非必須であると決定づけた。 また、リコンビナント MMIF は、MAPK および PI3K シグナル伝達経路に沿ったタンパク質のリン酸化を時間依存的に増加させることが示された。

免疫蛍光顕微鏡を使用して、Bernhagenら（2007）は、MIFを発現する細胞が、CXCR2（IL8RB；146928）を介して単球の停止およびCXCR4（162643）を介してT細胞の停止を誘導したが、CXCR1（IL8RA；146929）またはCXCR3（300574）を介さないことを明らかにした。 トランスウェル解析により、MIF は CXCR2 と CXCR4 を介して白血球の走化性を刺激し、インテグリン（例：ITGAL（153370）/ITGB2（600065））の迅速な活性化、およびカルシウム動員を誘発することが明らかになった。 フローサイトメトリー、蛍光顕微鏡、プルダウン解析により、MIFはCXCR2およびCXCR4と相互作用し、CD74 (142790) と共局在することが示された。 アテローム性動脈硬化症発症マウスにおける単球の停止には Mif と Cxcr2 が必要であり、マウスの Mif によって引き起こされる炎症反応も Cxcr2 に依存したものであった。 動脈硬化を伴う高脂肪食のApoe (107741) -/-マウスにおいて、Cxcr2およびCxcr4の正準リガンドではなく、Mifの抗体による遮断はプラークの退縮につながった。 Bernhagenら（2007）は、動脈硬化症患者のMIFを標的とすることが治療法の選択肢となる可能性を提唱している。

Arjona ら（2007）は、急性西ナイルウイルス（WNV; 610379 参照）感染患者が血漿および脳脊髄液中の MIF レベルを増加させていることを示した。 マウスを用いた研究（ANIMAL MODEL参照）により、MIFがWNVの病因に関与していることが示され、MIFを標的とする薬物療法的アプローチがWNV脳炎の治療に有用である可能性が示唆された。

Millerら（2008）は、炎症の上流制御因子であるMIFが虚血心臓で放出され、そこでCD74を介してAMPK（602739参照）活性化を刺激し、グルコース取り込みを促進し、虚血再灌流障害中に心臓を保護することを明らかにした。 Mif遺伝子の生殖細胞欠失は、マウス心臓の虚血性AMPKシグナル伝達を障害している。 低活性MIFプロモーター多型を持つヒト線維芽細胞は、低酸素時のMIF放出とAMPK活性化が減少している。 このように、MIF は虚血時に心臓保護作用のある AMPK 経路の活性化を調節し、心臓における炎症と代謝を機能的に結びつけている。 Millerら（2008）は、MIF発現の遺伝子変異が、AMPK経路による虚血に対するヒト心臓の反応に影響を与える可能性があり、診断用MIF遺伝子型判定により冠動脈疾患患者におけるリスクを予測できるかもしれないと予想している。

Kozakら（1995）は、種間戻し交配分析により、マウスのMif遺伝子が第10染色体にマップすることを明らかにした。 彼らは関連する配列を含む9つの追加の遺伝子座（明らかにすべて処理された偽遺伝子）をマウス1、2、3、7、8、9、12、17、および19番染色体にマップした。 Bozzaら（1995）も同様に、この遺伝子をマウス10番染色体（BcrとS100bの間、これらはそれぞれヒト22q11と21q22.3に対応づけられている）に対応づけた。 彼らはいくつかの偽遺伝子を解析し、そのうちの3つをマウス染色体1、9、17にマップした。

Kozak ら (1995) は、ヒトゲノムには MIF 偽遺伝子が存在しないことを明らかにした。 Budarfら（1997）は、ヒト特異的プライマーを用いて体細胞ハイブリッドパネルPCRを行い、この遺伝子をヒト染色体22q11.2に局在させた。 彼らはまた、蛍光in situハイブリダイゼーションを行い、MIFの染色体22qへの明確なマッピングを見出した。 Kozakら（1995）はヒトのMIF遺伝子を19番染色体にマッピングしていた。

Donn ら（2001）は MIF 遺伝子の -173 位に G-to-C 転位を特定し (153620.0001)、全身性の若年性関節リウマチ (604302) 患者 117 人および血縁関係のない健常対照 172 人にこの多型のスクリーニング調査を実施した。 その結果、MIF-173C対立遺伝子を持つ人は、本疾患のリスクが高いことがわかった（p = 0.0005）。 Donnら（2002）は、様々な臨床表現型の若年性関節リウマチ患者88人のグループにおいて、MIF-173C対立遺伝子をスクリーニングした。 彼らは、若年性関節リウマチへの感受性のリスク増加を確認し、また、そのリスク増加は、いかなる臨床的サブグループにも限定されないことを見出した。

多くの生物学的機能の中で、MIFは免疫系と視床下部-下垂体-副腎ストレス軸の間のインターフェースで炎症を誘発する。 Koebernickら（2002）は、Mif欠損ノックアウトマウスが野生型Salmonella typhimuriumの感染を制御できないことを明らかにした。 この感染症に対する宿主応答において、MIFが重要なメディエーターであることが、様々な手段で示された。 MIFはTh1防御応答の発達を促進するだけでなく、免疫抑制機能を発揮する活性窒素中間体や副腎皮質ホルモンのレベルを変化させることにより、病気を改善する。

Wangら（2006）は、おそらく好酸球に由来するMIFのレベルの増加が、喘息患者の気管支肺胞洗浄液（BALF）において観察されていることを指摘した（Rossiら、1998）。 Wangら（2006）は、肺炎のマウスモデルを用いて、Mif -/-マウスと野生型マウスを比較した。 Mif -/-マウスは、血清IgEと肺胞炎症細胞の動員、血清とBALFのサイトカインとケモカインの減少、およびCd4 (186940) T細胞の活性化の障害を有意に減少させた。 野生型マウスでは、BALFのMifレベルが上昇した。 Mif -/- マウスでは、野生型マスト細胞の再構成により、抗原誘発性気道炎症の表現型を回復させることができた。 Wangら（2006）は、マスト細胞由来のMIFは、実験的に誘発された気道アレルギー性疾患に必須であると結論付けた。

Arjona ら（2007）は、抗体、低分子アンタゴニスト、または遺伝子欠損のいずれかによってマウスの Mif 作用をブロックすると、WNV 致死に対する抵抗性が高まることを見出した。 PCRと共焦点顕微鏡により、Mif欠損マウスは野生型マウスに比べ、ウイルス量と脳の炎症が少なく、また循環Tnfも少なかったことが示された。 エバンスブルー色素の注入により、WNVに感染した後も、Mif -/-マウスでは血液脳関門は無傷であったが、野生型マウスではそうでないことが示された。 Arjonaら（2007）は、MIFがWNVの病因に関与しており、MIFを標的とした薬物療法がWNV脳炎の治療に有用であると結論付けている。

MIFはmullerian inhibitory factor（600957）にも使われるが、混乱を避けるため、AMH（anti-mullerian hormone）が後者の遺伝子に好ましい記号として宣言されている。