15.2.1 作用機序

オベソゲンは、脂質フラックス、脂肪細胞増殖、脂肪細胞分化を制御する転写調節因子、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（すなわち、PPARα、-δ、-γ）による干渉によって、脂肪細胞の数と量を増やすように働くことが可能である。 第6章参照）。 レチノイドX受容体（RXR）-PPARαヘテロダイマーの活性化は、脂肪酸のβ-酸化分解を促進する。 一方、RXR-PPARγの活性化は、脂肪組織における脂肪細胞前駆細胞および前脂肪細胞の分化を促進し、脂質の生合成と貯蔵を調節する。 トリブチルスズとチフェニルスズは、in vitro および in vivo で脂肪生成を刺激することが示されている。 これらは、RXR-PPARγヘテロダイマーに対するナノモルアフィニティーリガンドであり、3T3-L1前脂肪細胞をPPARγ依存的に脂肪細胞へ分化するよう刺激する . また、3T3L1モデルを用いた細胞培養研究により、BPAとノニルフェノールの両方が脂肪生成を促進することが示されている。 フタル酸エステル代謝物のフタル酸モノ（2-エチルヘキシル）（MEHP）は、3T3-L1細胞の脂肪細胞への分化を促進する強力かつ選択的なPPARγの活性化物質として知られている。 多くのフタル酸エステルは、PPARγよりもPPARαに活性がありますが、体重増加を引き起こすのは、PPARγによって作用する代謝物である可能性があります。 尿中のフタル酸エステル類代謝物は，米国人口の75％以上に1リットル当たり数マイクログラム以上存在し（第2章参照），疫学調査により，フタル酸エステル類代謝物とウエスト周囲径の増加の関連が指摘されている． 最近では、p-ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル（パラベン）が3T3-L1細胞において脂肪細胞の分化を促進することも示されています . 脂肪形成能はアルキル鎖の直鎖長に伴って増加し、PPARγの活性化にも関連していた . PPARγのリガンドであれば、脂肪形成や肥満に影響を与えることができる可能性が高まっていると思われる 。 このことは、乳がん細胞の成長に対するEDCのエストロゲン効果ですでに示されているように、そのようなリガンドの混合物も、それぞれ単独よりも低濃度で脂肪生成を刺激することができるのではないかという疑問を提起しています（第10章参照）。 これらのMSCはin vitroで脂肪組織だけでなく、骨、軟骨、筋肉などいくつかの異なる細胞型に分化することができる。妊娠マウスをトリブチルスズに暴露すると、骨よりも脂肪細胞に優先的に分化し、いくつかの脂肪形成遺伝子のメチル化状態においてエピジェネティック変化を示すMSCが生成された . このことは、少なくともトリブチルスズは、脂肪細胞の採用と分化の両方を変化させることによって作用することができることを示している。 このような変化が起こりやすい時期は、幼少期の脂肪組織の発達中であると考えられ、このことは、肥満の発症に対して胎児期や生後早期の感受性が高いことを説明できるかもしれない（第13章参照）。 ステロイドホルモンは脂質の貯蔵と脂肪の沈着に影響を与えることができる。 エストロゲンホルモン補充療法は、加齢や更年期に関連した脂肪沈着のリモデリングにおける多くの変化から保護することができる。 ゲニステインやダイゼインなどの大豆植物性エストロゲンは、閉経後の女性および卵巣摘出げっ歯類モデルにおいて、エストロゲン受容体シグナルを調節し、体幹脂肪の蓄積を回復させる。 しかし、胎児や新生児期のエストロゲンへの曝露は、後年、肥満の原因となる。 妊娠中あるいは授乳中に植物性エストロゲンを投与されたネズミの子どもは、思春期になると肥満となり、特に雄は顕著であった。 DESに新生児期に暴露されたマウスは、当初は体重が減少したが、雌マウスでは成人期に長期間の体重増加が見られたが、雄マウスでは見られなかった。 従って、エストロゲン活性を有するEDCは、脂肪形成に対するエストロゲンの作用を模倣して作用する可能性があると考えられる。 ある種のEDCは細胞受容体を介して直接作用するが、他のEDCはエストロゲン合成を刺激することによって、より直接的に作用しないかもしれない。 脂肪組織はエストロゲン合成の場であることが知られており、脂肪細胞の細胞質には、テストステロンをエストロゲンに変換するチトクロームP450酵素であるアロマターゼが存在する（第3章参照）。 現在、いくつかのEDCは細胞内のアロマターゼ活性に影響を与えることが知られており、したがって、脂肪細胞の細胞内エストロゲンレベルを上げるために間接的に作用し、その結果、女性だけでなく男性でも肥満が増加する可能性がある。

EDC作用の別のメカニズムは、エネルギー摂取とエネルギー消費の間のエネルギーバランスを変えることだと思われる。 これは、食欲、満腹感、食の嗜好を変化させることで起こり得る。 また、身体活動、安静時代謝率、適応的熱発生、成長率を変化させることによっても起こりうる。 BPA は実験的に肥満を誘発することが示されており，米国では尿検体の 90％以上に含まれているが，ヒトの血清 BPA 濃度と脂肪量との関連は依然として不明である． しかし、最近になって、BPAの濃度がヒトのアディポネクチン、レプチン、グレリンの循環レベルと相関することが明らかになり、BPAが空腹感や満腹感のホルモン制御に干渉することによっても作用する可能性が示唆されている

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