La découverte d’un gène pour une forme rare de carence en fer héréditaire pourrait fournir des indices sur la carence en fer dans la population générale – en particulier la carence en fer qui ne répond pas aux suppléments de fer. Cette découverte a été publiée en ligne par la revue Nature Genetics le 13 avril.

La carence en fer est la carence nutritionnelle la plus courante et la principale cause d’anémie aux États-Unis, selon les Centers for Disease Control and Prevention. La plupart des cas sont facilement réversibles avec des suppléments de fer oraux, mais au fil des ans, Mark Fleming, pathologiste en chef par intérim à l’hôpital pour enfants de Boston, et l’hématologue pédiatrique Nancy Andrews, anciennement de l’hôpital pour enfants et maintenant doyenne de la faculté de médecine de l’université Duke, se sont vu adresser un certain nombre d’enfants souffrant d’anémie ferriprive qui ne répondaient pas aux suppléments oraux, et seulement médiocrement au fer intraveineux.

La cause de leur état – appelé anémie ferriprive réfractaire (IRIDA) – était un mystère. Les enfants avaient tous un bon régime alimentaire et aucun d’entre eux ne présentait d’affection susceptible d’interférer avec l’absorption du fer ou de provoquer des pertes sanguines chroniques, les causes les plus courantes de l’anémie ferriprive. En voyant les rapports de plusieurs familles souffrant de la même manière dans la littérature médicale, Flemming et Andrews étaient convaincus que la génétique était un facteur.

« Après près de 15 ans, nous avons finalement eu assez de familles pour pouvoir commencer à penser à cloner de manière positionnelle le gène de la maladie », dit Fleming, qui est également professeur associé de pathologie à la Harvard Medical School.

Fleming et Andrews, experts du métabolisme du fer, et leurs collègues Karin Finberg et Matthew Heeney, ont étudié cinq familles élargies comptant plus d’un membre souffrant de carence chronique en fer. Ils ont trouvé une variété de mutations dans un gène appelé TMPRSS6 (l’acronyme signifie sérine protéase S6 transmembranaire) dans toutes ces familles, ainsi que chez plusieurs patients sans antécédents familiaux de ce trouble.

Bien que l’IRIDA soit assez rare, les auteurs pensent qu’il pourrait s’agir de l’extrémité d’un large continuum de maladies, puisque les mutations de TMPRSS6 variaient considérablement dans les cinq familles et provoquaient différents degrés de carence en fer et d’anémie.

« Nos observations suggèrent que des formes plus courantes d’anémie ferriprive peuvent avoir une composante génétique », dit Andrews.

Tous les patients de l’étude avaient apparemment des mutations récessives, puisque leurs parents ne présentaient pas d’anémie ferriprive. Les chercheurs veulent maintenant déterminer si les personnes ayant une seule copie anormale de TMPRSS6 présentent des altérations plus subtiles de l’absorption du fer qui n’auraient pas autrement attiré l’attention d’un hématologue.

Bien que le mécanisme soit encore inconnu, la déficience de la protéine TMPRSS6 entraîne une production excessive d’hepcidine par l’organisme, une hormone qui inhibe l’absorption du fer par l’intestin. Normalement, l’hepcidine est produite pour protéger l’organisme contre une surcharge en fer, mais les patients atteints d’IRIDA produisent de grandes quantités d’hepcidine même s’ils sont déficients en fer. « Les personnes atteintes de ce trouble fabriquent trop d’hepcidine, ce qui freine l’absorption du fer de manière inappropriée », explique Fleming.

En outre, les patients présentant des mutations TMPRSS6 ne peuvent pas fabriquer efficacement de nouveaux globules rouges, car le fer nécessaire à leur fabrication provient des macrophages, et l’hepcidine amène les macrophages à retenir le fer. Cela explique la faible réponse des patients au fer intraveineux – le fer est piégé dans les macrophages et ne peut pas être utilisé pour la production de globules rouges.

Le fait que TMPRSS6 régule l’hepcidine peut ouvrir de nouvelles voies de thérapie, disent les chercheurs. Par exemple, bloquer le TMPRSS6 pourrait aider les patients souffrant de troubles de surcharge en fer à fabriquer davantage d’hepcidine afin de limiter l’absorption intestinale du fer. A l’inverse, stimuler le TMPRSS6 pourrait avoir un bénéfice thérapeutique chez certains patients anémiques, notamment ceux chez qui l’hepcidine est surproduite.

L’étude a été soutenue par les National Institutes of Health.