15.2.1 Mécanismes d’action

Les obésogènes peuvent agir pour augmenter le nombre et le volume des adipocytes en interférant avec les régulateurs transcriptionnels qui contrôlent le flux lipidique, la prolifération adipocytaire et la différenciation adipocytaire, notamment par le biais des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (à savoir, PPARα, -δ et -γ ; voir le chapitre 6). L’activation de l’hétérodimère du récepteur X des rétinoïdes (RXR)-PPARα stimule la dégradation par β-oxydation des acides gras . En revanche, l’activation de RXR-PPARγ favorise la différenciation des progéniteurs adipocytaires et des préadipocytes dans le tissu adipeux et régule la biosynthèse et le stockage des lipides . Il a été démontré que le tributylétain et le tiphénylétain stimulent tous deux l’adipogenèse in vitro et in vivo. Ce sont des ligands d’affinité nanomolaire pour l’hétérodimère RXR-PPARγ et ils stimulent les préadipocytes 3T3-L1 à se différencier en adipocytes d’une manière PPARγ-dépendante. Des études de culture cellulaire utilisant le modèle 3T3L1 ont également montré que le BPA et le nonylphénol peuvent tous deux favoriser l’adipogenèse. Le métabolite phtalate mono(2-éthyl-hexyl)phtalate (MEHP) est un activateur puissant et sélectif de PPARγ qui favorise la différenciation des cellules 3T3-L1 en adipocytes. Bien que de nombreux phtalates soient plus actifs sur PPARα que sur PPARγ, il se peut que ce soit les métabolites qui agissent par PPARγ pour provoquer une prise de poids. Les métabolites urinaires des phtalates sont présents dans plus de 75 % de la population américaine à raison de plusieurs microgrammes par litre (voir chapitre 2) , et une étude épidémiologique a noté une association entre les métabolites des phtalates et l’augmentation du tour de taille . Plus récemment, il a également été démontré que les esters alkyliques de l’acide p-hydroxybenzoïque (parabènes) favorisent la différenciation des adipocytes dans les cellules 3T3-L1 . Le pouvoir adipogène augmente avec la longueur linéaire de la chaîne alkyle et est associé à l’activation de PPARγ. Il semble de plus en plus probable que tout ligand de PPARγ soit capable d’influencer l’adipogenèse et l’obésité. Cela pose la question de savoir si les mélanges de ces ligands peuvent également être capables de stimuler l’adipogenèse à des concentrations plus faibles que chacun d’entre eux seul, comme cela a déjà été montré pour les effets œstrogéniques des EDC sur la croissance des cellules du cancer du sein (voir chapitre 10).

Les adipocytes matures sont générés à partir de cellules stromales multipotentes (CSM) de tissus fœtaux et adultes . Ces CSM peuvent se différencier en plusieurs types cellulaires différents in vitro, y compris non seulement en tissu adipeux, mais aussi en os, en cartilage et en muscle ; et l’exposition de souris enceintes au tributylétain a produit des CSM qui se sont différenciées préférentiellement en adipocytes plutôt qu’en os et qui ont montré des altérations épigénétiques dans le statut de méthylation de certains gènes adipogènes . Cela démontre qu’au moins le tributylétain peut agir en modifiant à la fois le recrutement et la différenciation des adipocytes. Un moment sensible pour de telles altérations serait pendant le développement du tissu adipeux au début de la vie, ce qui pourrait expliquer les fenêtres de sensibilité pendant la vie fœtale ou le début de la vie postnatale pour le développement de l’obésité (voir chapitre 13).

En plus des PPAR, d’autres récepteurs nucléaires affectent également le développement du tissu adipeux . Les hormones stéroïdiennes peuvent influencer le stockage des lipides et le dépôt de graisse. L’hormonothérapie substitutive œstrogénique peut protéger contre de nombreux changements liés à l’âge et à la ménopause dans le remodelage du dépôt adipeux . Les phytoestrogènes du soja, tels que la génistéine et la daidzéine, modulent la signalisation des récepteurs d’œstrogènes et inversent l’accumulation de graisse dans le tronc chez les femmes ménopausées et chez les modèles de rongeurs ovariectomisés. Cependant, l’exposition fœtale ou néonatale aux œstrogènes peut entraîner l’obésité plus tard dans la vie. La progéniture des rongeurs traités avec des phytoestrogènes pendant la grossesse ou l’allaitement a développé une obésité à la puberté, en particulier les mâles. L’exposition néonatale au DES a d’abord entraîné une baisse du poids corporel, mais a été suivie d’une prise de poids à long terme à l’âge adulte chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Il s’ensuit donc que tout EDC ayant une activité œstrogénique peut agir pour imiter l’action des œstrogènes sur l’adipogenèse. Alors que certains EDC peuvent agir directement par l’intermédiaire des récepteurs cellulaires, d’autres EDC peuvent agir moins directement, en stimulant la synthèse des œstrogènes. Le tissu adipeux est connu pour être un site de synthèse des œstrogènes, et le cytoplasme des adipocytes contient l’enzyme aromatase du cytochrome P450, qui convertit la testostérone en œstrogènes (voir chapitre 3). On sait maintenant que plusieurs EDC sont capables d’influencer l’activité intracellulaire de l’aromatase et pourraient donc agir indirectement pour augmenter les niveaux intracellulaires d’œstrogènes dans les adipocytes, avec pour conséquence une augmentation de l’obésité non seulement chez les femmes, mais aussi chez les hommes .

Un autre mécanisme d’action des EDC peut consister à modifier l’équilibre énergétique entre l’apport énergétique et la dépense énergétique. Cela peut se produire en modifiant l’appétit, la satiété et les préférences alimentaires. Il peut également se produire en modifiant l’activité physique, le taux métabolique au repos, la thermogenèse adaptative et les taux de croissance. Bien qu’il ait été démontré que le BPA induit l’obésité dans des études expérimentales et qu’il soit présent dans plus de 90 % des échantillons d’urine aux États-Unis, toute association entre les taux sériques de BPA chez l’homme et la masse grasse reste incohérente. Cependant, plus récemment, on a constaté que les niveaux de BPA étaient corrélés aux niveaux circulants d’adiponectine, de leptine et de ghréline chez l’homme, ce qui suggère que le BPA peut également agir en interférant avec le contrôle hormonal de la faim et de la satiété.