Composés azotés
Un antimétabolite de la L-leucine appelé AL-719 a été isolé du bouillon de culture de différentes espèces de Streptomyces. Dans ce métabolite, un des deux groupes méthyles est substitué par du chlore (71).
Un analogue de l’acide glutamique (72) a été isolé à partir d’une souche de Streptomyces de production. Il s’est avéré partiellement efficace contre Micrococcus luteus.
Une autre espèce du genre Streptomyces , identifiée comme S. xanthocidicus, s’est avérée produire un composé appelé FR900148 (73). Ce composé inhibe la croissance des bactéries Gram-positives et Gram-négatives. On suppose qu’il inhibe la biosynthèse de la paroi cellulaire. En utilisant des méthodes physico-chimiques, sa structure a été déterminée comme étant l’acide 1-N-valyl-3-chloro-2,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-2-carboxylique.
4-Chlorothréonine (74) a été isolée du streptomycète désigné OH5093. Elle présente l’activité antibiotique contre la levure Candida.
L’armentomycine (75) inhibe la croissance des bactéries sur un milieu synthétique. La biosynthèse de cet acide aminé non protéique est catalysée par une peroxydase incorporant des substituants chlorés dans la molécule sans élimination simultanée des autres groupes fonctionnels.
Fig. (14). Métabolites d’acides aminés
L’activité antimétabolique des di- tri- et oligopeptides a été généralement reconnue. Le composé (76) a été isolé du bouillon de culture de Streptomyces sp. 372A. Ce composé inhibe la croissance des bactéries Gram-positives et Gram-négatives, mais seulement sur un milieu chimiquement défini. L’ajout de L-glutamine abolit son effet.
La chlorocarde (77) a été isolée comme un antibiotique β-lactame et présente une activité biologique contre les bactéries du genre Pseudomonas in vitro.
Un nouvel herbicide, la résormycine (78), a été isolé du streptomycète S. platensis présentant un effet biologique significatif contre l’algue verte unicellulaire Selenastrum capricornutum. La résormycine inhibe principalement plutôt la croissance dans l’obscurité que dans la lumière. L’effet du composé sur les mauvaises herbes dans les cultures a également été étudié dans des expériences sur le terrain.
Un complexe d’actinomycines Z (Z1-Z5) avec seulement deux β-depsipeptides contenant du chlore (79= Z3, 80= Z5) a été isolé à partir du célèbre S. fradiae . Les deux actinomycines (Z3 et Z5) présentent une cytotoxicité significative contre les cellules cancéreuses.
Les peptinnamines (A-F) (81= E) inhibant le transfert de pharnésyl et appartenant à la famille des protéines ont été isolées du streptomycète OH 4652. Leur structure a été déterminée par RMN et s’est avérée contenir cinq acides aminés inhabituels et de l’acide O-penténylcinnamique.
La structure complète de RP 18,631 (82), un nouvel antibiotique contenant du chlore et apparenté à la novobiocine, a été déterminée en utilisant une combinaison de techniques de dégradation et de RMN. Les couplages à longue portée observés dans le cycle pyrrole présent dans la molécule sont particulièrement intéressants.
Fig. (15). Autres oligopeptides.
Les vancomycines ont été commercialisées pour la première fois il y a plus de 35 ans. On a découvert qu’elles présentaient une excellente activité contre les bactéries à Gram positif. Elles restent encore l’antibiotique de choix pour le traitement des infections causées par Staphylococcus aureus, des souches résistantes à la méthicilline en particulier. La vancomycine n’est pas absorbée par le tube digestif et est donc préférentiellement utilisée pour le traitement des infections intestinales. L’ensemble du groupe des antibiotiques glycopeptidiques comprend plus de 200 structures chimiques différentes, notamment des antibiotiques tels que A42867, A82846, A8350, chloroorienticine, décaplanine, érémomycine, MM 45289, MM 477611, OA-7653, orienticine et UK72051.
En fait, la vancomycine (82) est produite par Amycolatopsis orientalis , elle est seulement mentionnée ici car la souche était précédemment appelée S. orientalis.
L’avoparcine, un mélange de glycopeptides très similaires avoparcine α (83) et β (84) appartient aux antibiotiques disponibles dans le commerce utilisés principalement en médecine vétérinaire. L’aglycone appelé avoparcine ε (85) a été isolé plus tard du bouillon de culture de Streptomycete.
S. fungicidus produit l’antibiotique enduracidine comprenant à nouveau deux composés, à savoir les enduracidines A (86) et B (87). Les deux enduracidines présentent une forte activité antibactérienne in vivo et in vitro contre les bactéries Gram-positives, y compris les bactéries résistantes à d’autres antibiotiques connus. D’autres composés structurellement apparentés à la vancomycine (OA7653A = 88 et OA7653B = 89) ont été isolés de S. hygroscopicus. Leur structure chimique a été déterminée principalement par MS et RMN. Les composés en question contiennent 7 résidus d’acides aminés.
D’autres antibiotiques glycopeptidiques complexes (90-96) produits par S. virginiae contiennent du galactose dans leur structure chimique.
Deux neuroprotectines (A = 97, B = 98) incluant la complestatine précédemment décrite ont été isolées du bouillon de fermentation de Streptomyces Q27107. Les neuroprotectines protègent les neurones télencéphaliques de poussins en culture primaire contre les excitotoxicités induites par le glutamate et le kainate de manière dose-dépendante
La complestatine (99) a été isolée du mycélium de S. lavendulae et sa structure a été déterminée par RMN. Elle contient deux acides aminés inhabituels comme le montre la figure 16. Le composé inhibe l’hémolyse des érythrocytes sensibilisés de mouton médiée par le complément de cobaye et humain à des concentrations de 0,4 et 0,7 μg/ml, respectivement.
Fig. (16). Antibiotiques glycopeptidiques
La chlorpeptine I (100) a été isolée de Streptomyces sp. On a découvert qu’elle contient principalement des acides aminés aromatiques et qu’elle présente de forts effets anti-VIH. Un autre antibiotique glycopeptidique (101) désigné LY264826, structurellement apparenté à la vancomycine mais contenant un sucre C-méthylé dans sa structure chimique, est efficace contre les entérocoques. D’autres glycopeptides (102-110) dérivés de la teicoplanine ont été préparés et leur activité contre les bactéries Gram-positives a été étudiée.
L’aglycone a été obtenue par hydrolyse enzymatique de la chaîne latérale contenant des acides gras et son alkylation réductrice supplémentaire a donné des produits présentant une activité beaucoup plus élevée à la fois contre les staphylocoques et les entérocoques (les composés les plus efficaces étaient actifs à 0.25 – 2 μg/ml).
La chloptosine (111) contenant également des acides aminés inhabituels s’est avérée présenter une activité apoptotique contre l’adénocarcinome humain.
L’antibiotique glycopeptidique A35512B (112) a été isolé d’un streptomycète du sol.
La structure chimique des nouveaux antibiotiques anticancéreux duocarmycine C1 (113) et C2 (114), isolés du bouillon de culture de Streptomyces sp. a été élucidée. On a constaté que l’antibiotique présentait une activité antibactérienne élevée contre les bactéries Gram-positives (0,01 μg/ml). Les deux duocarmycines sont actives contre la leucémie lymphocytaire et le sarcome chez la souris . Les duocarmycines B1 (115) et B2 (116) ont été isolées après ajout de brome au milieu de culture. Sept autres duocarmycines ont été isolées, mais seules les duocarmycines C et B contenaient un atome d’halogène. Les pyrindamycines A et B, qui se sont révélées plus tard identiques aux duocarmycines C1 et C2, ont été isolées à partir d’un streptomycète appelé SF2582. La pyrroindomycine A, qui ne contient pas de chlore, et la pyrroindomycine B, dont la structure contient du chlore (117), sont les principaux composants du complexe antibiotique isolé du bouillon de culture de S. rugosporus . En clarifiant leur structure au moyen de méthodes physico-chimiques, on a découvert qu’ils contiennent un trisaccharide et présentent une excellente activité contre les bactéries Gram-positives. Un dérivé semi-synthétique de la pyrroindomycine B (pyrroindomycine B-AC-2) (118) a une activité remarquable contre les cellules en phase exponentielle, mais il n’affecte pas les cellules en phase stationnaire. L’antibiotique est très efficace contre Staphylococcus aureus. Comme le composé présente réellement des effets antibiotiques significatifs, l’optimisation du processus de culture a été étudiée. Ainsi, par exemple, à une concentration de glucose supérieure à 7,5 g/l, le rendement diminue, mais la concentration de glucose ne doit pas descendre en dessous de 5 g/l car l’antibiotique n’est plus produit dans ces conditions. Cet effet peut être inversé en augmentant la teneur en composés azotés tels que le chlorure d’ammonium, l’arginine ou la glutamine. L’effet d’autres composés carbonés a également été étudié, mais il s’est avéré que certains d’entre eux, par exemple le saccharose ou l’amidon, sont mal métabolisés. D’autres composés, comme la biotine ou le L-tryptophane, augmentent la production de pyrroindomycine.
La virantmycine (119) isolée de S. nitrosporeus présente une activité antivirale et une faible activité antifongique. Elle empêche la peroxydation des lipides dans les microsomes de foie de rat. Dans le test cellulaire, les benzastatines C et D ont inhibé la toxicité du glutamate dans les cellules N18-RE-105 avec des valeurs EC50 de 2,0 et 5,4 μM, respectivement . La pyrroxamycine (98) isolée d’un streptomycète non identifié s’est avérée inhiber les bactéries Gram-positives et les dermatophytes.
Fig. (17). Antibiotiques indol.
Fig. (18). Autres N-hétérocycles
D’une culture de S. sviceus dans un fermenteur 250 1 on a isolé près de 0,25 kg de l’antibiotique U42126 (122) . L’antibiotique antimétabolite U-42126 a augmenté de manière significative la durée de vie des souris leucémiques L1210 porteuses de tumeurs à de faibles niveaux de médicament sans aucun signe démontrable de toxicité pour les hôtes.
Des quantités encore plus élevées d’un antibiotique (123) présentant des effets anticancéreux ont été isolées avec un total de 150 g de composé pur à partir de 16 000 1.
S. rishirensis produit un antibiotique nucléosidique désigné AT265 (124). Sa structure a été déterminée comme étant un dérivé 5′-O-sulfamoyl stimulant les groupes phosphate . En raison de sa nature syndiquée, la molécule peut traverser les membranes cellulaires. Un dérivé de ce composé (125) désigné ascamycine présente des effets biologiques similaires.
Les clazamycines A et B (126,127) ont été isolées de S. ponicerus (similaire à S. cinereoruber) .
Deux composés antifongiques à large spectre, à savoir la pyrrolomycine A et B (128,129) ont été isolés d’un streptomycète . Leur structure a été clarifiée sur la base des propriétés physico-chimiques et spectroscopiques (rayons X).
La néopyrrolomycine (130) inhibant la croissance des bactéries Gram-positives et Gram-négatives et de divers champignons a été isolée à partir d’un streptomycète.
Une série de benzoxazines (131-139) a été isolée à partir du bouillon de fermentation de S. rimosus. Ces composés se sont avérés inhiber l’histidine kinase bactérienne et ont été produits par une culture contrôlée avec ajout de NaBr et de NaI. Comme mentionné ci-dessus, le streptopyrol (131) inhibe l’histidine kinase du régulateur d’azote II d’Escherichia coli avec une IC50 de 20 μM et présente une activité antimicrobienne contre une large gamme de bactéries et de champignons.
S. pyrocinia produit un antibiotique antifongique, la pyrrolnitrine (140), actif contre les mycobactéries. L’activité antimycobactérienne peut être bien corrélée avec la présence de l’halogène et du groupe nitro dans le cycle aromatique.
Un composé désigné 593A (141) a été isolé de S. griseoluteus. Il a été constaté que ce composé présente des effets anticancéreux, antileucémiques élevés.