Menstruation

La menstruation, provoquée par le retrait de la progestérone et des œstrogènes, marque l’échec de la grossesse et la nécessité de se débarrasser de la muqueuse utérine spécialisée qui résulte de la décidualisation spontanée. Le caractère unique de ce processus est mis en évidence par le fait que, bien que les niveaux de progestérone et d’œstrogènes circulants diminuent avec la régression du corps jaune dans les cycles non fertiles chez tous les mammifères, les menstruations ne se produisent que chez les femelles humaines et certains primates de l’Ancien Monde. De plus, chez les espèces qui ont leurs règles, les tissus qui réagissent aux œstrogènes et à la progestérone, comme les trompes de Fallope, le vagin et le sein, ne se détachent pas lorsque les niveaux de stéroïdes ovariens diminuent. Les mécanismes moléculaires déclenchés par le retrait de la progestérone comprennent l’activation de la voie de transcription NF-κB (une cible majeure des cytokines) et l’expression résultante de gènes, comme le facteur associé aux saignements endométriaux (EBAF ; alias Lefty), une cytokine anti-TGF-β qui interfère avec l’action d’autres membres de la famille TGF-β qui favorisent l’intégrité de l’endomètre. Ce blocage orchestré des actions du TGF-β semble initier bon nombre des événements ultérieurs de la menstruation, y compris l’élaboration des MMP.195

La menstruation est un processus complexe de changements initiés par le retrait de la progestérone.196 La zone fonctionnelle de l’endomètre humain est alimentée par des artérioles spiralées qui, contrairement aux artères radiales et basales qui les alimentent, sont très sensibles aux hormones stéroïdes. Dans les études classiques de Markee197, la structure des greffes d’endomètre autologue dans la chambre oculaire antérieure a été observée pendant les menstruations, ce qui suggère qu’une phase ischémique causée par la vasoconstriction des artérioles et des artères spiralées précède de 4 à 24 heures le début des saignements menstruels. Il a été proposé que les saignements surviennent après que les artérioles et les artères se soient détendues, entraînant une hypoxie ou une lésion de reperfusion.

Ces résultats de Markee constituent la base du modèle de vasoconstriction des menstruations. Cependant, la notion selon laquelle les menstruations sont une conséquence d’une vasoconstriction généralisée et d’une hypoxie/anoxie dans la région fonctionnelle n’est pas étayée par des études sur la perfusion endométriale qui n’ont pas réussi à révéler une réduction significative du flux sanguin endométrial dans la phase périmenstruelle et pendant les menstruations.198 De plus, une analyse de l’expression et de la localisation du facteur inductible par l’hypoxie (HIF), un facteur de transcription hétérodimérique induit par l’hypoxie et donc un marqueur biochimique de la disponibilité réduite de l’oxygène, n’a pas été révélatrice. Aucune régulation à la hausse des deux sous-unités composantes de HIF, HIF-lα et HIF-lβ, n’a été observée, et aucune localisation nucléaire des sous-unités HIF n’a eu lieu dans l’endomètre humain péri-menstruel.199 Ces études n’excluent cependant pas la possibilité de régions localisées de vasoconstriction et d’hypoxie.

Une hypothèse alternative au modèle de vasoconstriction est que les menstruations sont une réponse inflammatoire engendrée par le retrait de la progestérone. L’hypothèse de l’inflammation est soutenue par deux caractéristiques : l’accumulation importante de leucocytes dans l’endomètre au cours de la phase prémenstruelle,188 et la libération d’enzymes de dégradation de la matrice caractéristiques d’une réponse inflammatoire.200-203 L’hypothèse d’une inflammation induite par le retrait de la progestérone est soutenue par l’inflammation utérine observée chez les souris dépourvues de récepteurs de la progestérone. La mort cellulaire apoptotique, qui peut être déclenchée par des médiateurs inflammatoires, se produit dans la phase sécrétoire tardive, d’abord dans les cellules stromales, puis s’étend progressivement à l’ensemble de la fonction.204-206 Il a été démontré que l’administration de progestérone ou de hCG exogène permettait d’éviter l’apoptose in vivo.207

Les modifications des protéines impliquées dans l’apoptose semblent contribuer à la mort programmée régionale dans l’endomètre. La protéine anti-apoptotique B cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2) est exprimée de manière proéminente dans l’épithélium glandulaire pendant la phase proliférative ; son expression diminue dans la phase sécrétoire pour atteindre des niveaux bas dans la phase sécrétoire tardive lorsque l’apoptose se produit.206 Les études rapportent un modèle inverse d’expression de la survivine, un inhibiteur de l’apoptose récemment découvert. La survivine se lie aux protéases effectrices de la mort cellulaire, les caspases-3 et -7, et les bloque. Les activités des caspases-3, -8 et -9 sont plus élevées dans la phase sécrétoire. De faibles taux d’expression de la survivine dans l’épithélium glandulaire sont observés dans la phase proliférative, et atteignent un pic d’expression dans la phase sécrétoire tardive. La protéine a été localisée dans les noyaux des cellules du functionalis et dans le cytoplasme des cellules du basalis. Cette distribution différentielle peut indiquer que la survivine n’est pas capable de supprimer la mort apoptotique dans le functionalis au cours de la phase sécrétoire tardive, mais qu’elle joue ce rôle dans le basalis, ce qui est cohérent avec les modèles observés de mort cellulaire apoptotique. Des niveaux élevés de survivine dans les lésions endométriotiques sont corrélés à une réduction de la mort apoptotique des cellules dans ces lésions.208

Bien que les hypothèses de vasoconstriction et d’inflammation de la menstruation puissent sembler distinctes, plusieurs caractéristiques biochimiques de l’hypoxie et de l’inflammation se chevauchent, y compris la libération de cytokines pro-inflammatoires et la mort cellulaire apoptotique qui tendent à brouiller les distinctions entre ces modèles. Les modifications vasculaires de l’endomètre en phase périmenstruelle, résultant soit d’une ischémie-hypoxie, soit d’une réaction inflammatoire, entraînent une extravasation de sang. L’autophagie et l’hétérophagie sont évidentes, tout comme la mort cellulaire apoptotique. Les couches superficielles de l’endomètre sont distendues par la formation d’hématomes ; des fissures se développent ensuite, entraînant le détachement de fragments de tissus et la chute finale du fonctionnal. L’effluent menstruel qui en résulte contient les fragments de tissu mélangés à du sang, liquéfié par l’activité fibrinolytique de l’endomètre. Des caillots de taille variable peuvent être présents si le flux sanguin est excessif.

Les composants inflammatoires des menstruations peuvent être essentiels à la restauration rapide de l’intégrité des tissus qui se produit après l’érosion de l’endomètre.196 Le retrait de la progestérone, en tant que médiateur anti-inflammatoire bien connu de la phase sécrétoire, participe probablement à l’apparition de changements inflammatoires, y compris l’induction des MMP, de l’activateur du plasminogène de type urokinase (uPA) et de l’activateur du plasminogène de type tissu (tPA), ainsi que l’expression du PAI-1199,209,210. Au moment des menstruations et lors du retrait de la progestérone, la Cox-2 est considérablement augmentée via le NF-κB avec induction des prostaglandines et des lipoxygénases (LOX).211 Une lipoxygénase, LOX15, est exprimée lors du retrait de la progestérone. Étant donné que LOX15 est responsable de la production de l’eicosanoïde anti-inflammatoire lipoxine A4 (LXA4), son expression peut contribuer à freiner les réponses inflammatoires.212 De manière surprenante, il a également été récemment démontré que LXA4 est un puissant agoniste du récepteur des œstrogènes213 et pourrait fonctionner pour faciliter la réparation de l’endomètre, en particulier pendant les menstruations, lorsque les niveaux d’œstrogènes circulants sont faibles, mais que ERα (au moins dans la zona basalis) reste élevé185.

La durée des règles dans les cycles ovulatoires est variable, elle dure généralement de 4 à 6 jours et est habituellement similaire d’un cycle à l’autre chez toute femme ovulante individuelle. La durée du flux est considérée comme anormale si elle est inférieure à 2 jours ou supérieure à 7 jours. La quantité de sang perdue lors d’une menstruation normale varie entre 25 et 60 ml, et est plus importante en cas de troubles de la coagulation et des plaquettes. Une perte de plus de 60 ml par mois est associée à une anémie ferriprive.

Les menstruations et la régénération subséquente de la couche fonctionnaliste sont remarquables par l’absence de développement de synéchies. La majorité des cas de synéchies utérines causant le syndrome d’Asherman surviennent à la suite d’un curetage lié à la grossesse, en particulier lorsque le curetage est effectué au cours des 4 premières semaines de la période post-partum, alors que l’utérus est particulièrement vulnérable214. Le syndrome d’Asherman est généralement associé à une infection également.