Il existe deux sous-groupes de métalloprotéinases :

• Exopeptidases, métalloexopeptidases (numéro EC : 3.4.17).
• Endopeptidases, métalloendopeptidases (3.4.24). Les métalloendopeptidases bien connues comprennent les protéines ADAM et les métalloprotéinases matricielles, et les métalloprotéinases M16 telles que l’enzyme de dégradation de l’insuline et la protéase de préséquence

Dans la base de données MEROPS, les familles de peptidases sont regroupées selon leur type catalytique, le premier caractère représentant le type catalytique : A, aspartique ; C, cystéine ; G, acide glutamique ; M, métallo ; S, sérine ; T, thréonine ; et U, inconnu. Les peptidases de la sérine, de la thréonine et de la cystéine utilisent l’acide aminé comme nucléophile et forment un intermédiaire acyle – ces peptidases peuvent également agir facilement comme des transférases. Dans le cas des aspartiques, des glutamiques et des métallopeptidases, le nucléophile est une molécule d’eau activée. Dans de nombreux cas, le pli protéique structurel qui caractérise le clan ou la famille peut avoir perdu son activité catalytique, tout en conservant sa fonction de reconnaissance et de liaison des protéines.

Les métalloprotéases sont les plus diverses des quatre principaux types de protéases, avec plus de 50 familles classées à ce jour. Dans ces enzymes, un cation divalent, généralement le zinc, active la molécule d’eau. L’ion métallique est maintenu en place par des ligands d’acides aminés, généralement au nombre de trois. Les ligands métalliques connus sont l’histidine, le glutamate, l’aspartate ou la lysine et au moins un autre résidu est nécessaire à la catalyse, qui peut jouer un rôle électrophile. Parmi les métalloprotéases connues, environ la moitié contient un motif HEXXH, dont les études cristallographiques ont montré qu’il fait partie du site de liaison au métal. Le motif HEXXH est relativement commun, mais peut être défini de manière plus stricte pour les métalloprotéases comme « abXHEbbHbc », où « a » est le plus souvent une valine ou une thréonine et fait partie du sous-site S1′ dans la thermolysine et la néprilysine, « b » est un résidu non chargé et « c » un résidu hydrophobe. La proline ne se trouve jamais dans ce site, peut-être parce qu’elle briserait la structure hélicoïdale adoptée par ce motif dans les métalloprotéases.

Les métallopeptidases de la famille M48 sont des protéines membranaires intégrales associées au réticulum endoplasmique et au Golgi, liant un ion zinc par sous-unité. Ces endopeptidases comprennent la CAAX prenyl protéase 1, qui élimine par protéolyse les trois résidus C-terminaux des protéines farnésylées.

Les inhibiteurs de métalloprotéinases sont présents dans de nombreux organismes marins, notamment les poissons, les céphalopodes, les mollusques, les algues et les bactéries.

Les membres de la famille des métallopeptidases M50 comprennent : la protéase du site 2 de la protéine de liaison des éléments de régulation des stérols (SREBP) des mammifères et la protéase EcfE d’Escherichia coli, la protéine de sporulation de stade IV FB.