Diplômé du Columbia College en 1810, Slidell s’installe à La Nouvelle-Orléans (La) en 1819, où il pratique le droit maritime, se marie dans une famille créole distinguée et participe activement à la politique. Il siège au Congrès américain de 1843 à 1845.

En 1845, il est envoyé au Mexique par le président James K. Polk pour obtenir des concessions territoriales et, en même temps, pour éviter l’approche de la guerre avec ce pays. Bien qu’il ne soit pas reçu officiellement par le gouvernement mexicain, il reste en tant qu’observateur jusqu’à la veille de la guerre. De retour aux États-Unis, il représente la Louisiane au Sénat américain de 1853 à 1861. Il était un fervent partisan du président James Buchanan et un vigoureux adversaire de Stephen A. Douglas.

Lorsque la Louisiane fit sécession, Slidell jeta son dévolu sur la Confédération. Entrant dans le service extérieur confédéré, il est envoyé en France à la fin de 1861, mais en chemin, lui et Mason sont enlevés par un homme de guerre fédéral du vapeur britannique Trent et emprisonnés à Fort Warren dans le port de Boston. Le gouvernement britannique a vivement protesté contre cette action, et les deux hommes ont été libérés en janvier 1862 sur l’insistance du président Abraham Lincoln et malgré les objections du secrétaire d’État William H. Seward. En France, les relations de Slidell avec Napoléon III, bien que cordiales, restent officieuses. Ainsi, cette seconde mission, comme celle au Mexique, n’eut que peu de résultats, si ce n’est que les négociations financières avec les Erlanger de Paris et de Francfort aboutirent au prêt confédéré de coton de 1863.

Après la reddition du général Robert E. Lee à Appomattox, en Virginie, en 1865, Slidell et sa famille vivent à Paris jusqu’à la guerre franco-allemande, où il s’installe à Londres.