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Le facteur inhibiteur de migration pour les macrophages de cobayes a été la première lymphokine à être découverte (Bloom et Bennett, 1966 ; David, 1966). On a constaté que l’expression de l’activité du MIF était en bonne corrélation avec l’hypersensibilité retardée et l’immunité cellulaire chez l’homme. L’activité du MIF a pu être détectée dans la synovie de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. L’expression du MIF aux sites d’inflammation suggère un rôle du médiateur dans la régulation de la fonction des macrophages dans la défense de l’hôte. Weiser et al. (1989) ont isolé un ADNc codant pour le facteur inhibiteur de la migration des macrophages humains.

Par une analyse par transfert de Nord, Paralkar et Wistow (1994) ont démontré une taille unique de l’ARNm du MIF (environ 800 nucléotides) dans tous les tissus humains examinés. Contrairement aux rapports précédents, ils n’ont trouvé aucune preuve de l’existence de gènes multiples pour le MIF dans le génome humain.

Paralkar et Wistow (1994) ont montré que le gène MIF est remarquablement petit ; il possède 3 exons séparés par des introns de seulement 189 et 95 pb, et couvre moins de 1 kb.

Kozak et al. (1995) ont constaté que la structure exon/intron du gène Mif de la souris ressemble à celle du gène humain. Bozza et al. (1995) ont trouvé que le gène Mif de souris s’étend sur moins de 0,7 kb d’ADN chromosomique et est composé de 3 exons.

Esumi et al. (1998) ont présenté des preuves que le gène de la D-dopachrome tautomérase (DDT ; 602750) chez l’homme et la souris est identique en structure d’exon à MIF. Les deux gènes ont 2 introns qui sont situés à des positions équivalentes, par rapport à une répétition de 2 fois dans la structure de la protéine. Bien que dans des positions similaires, les introns sont dans des phases différentes par rapport au cadre de lecture ouvert. D’autres membres de cette superfamille existent chez les nématodes et une plante, et un gène apparenté chez C. elegans partage une position d’intron avec MIF et DDT. En plus des similitudes de structure, les gènes de DDT et de MIF sont étroitement liés sur le chromosome 22 humain et le chromosome 10 de la souris.

Bernhagen et al. (1993) ont identifié le MIF comme une protéine sécrétée majeure libérée par les cellules de l’hypophyse antérieure en culture et in vivo en réponse à une stimulation par le lipopolysaccharide bactérien. Ils ont conclu qu’elle joue un rôle central dans la réponse toxique à l’endotoxémie et éventuellement au choc septique.

Bucala (1996) a passé en revue les études qui ont conduit à la découverte d’un médiateur hypophysaire qui semblait agir comme l’hormone contre-régulatrice de l’action des glucocorticoïdes au sein du système immunitaire. Isolé en tant que produit des cellules antérieures de l’hypophyse murine, ce peptide a été séquencé et s’est avéré être l’homologue murin du MIF. Le MIF a la propriété unique d’être libéré par les macrophages et les cellules T en réponse à des concentrations physiologiques de glucocorticoïdes. La sécrétion du MIF est étroitement régulée et diminue à des concentrations élevées de stéroïdes anti-inflammatoires. Une fois libéré, le MIF  » supplante  » ou contre-régule les effets immunosuppresseurs des stéroïdes sur l’activation des cellules immunitaires et la production de cytokines. Bucala (1996) a déclaré que, comme les glucocorticoïdes font partie intégrante de la réponse globale de l’hôte à une infection ou à une invasion tissulaire, le rôle physiologique du MIF est d’agir au niveau d’un site inflammatoire ou d’un ganglion lymphatique pour contrebalancer l’effet inhibiteur profond des stéroïdes sur la réponse immunitaire.

En utilisant le MIF complet comme appât dans un crible 2-hybride de levure d’une bibliothèque d’ADNc du cerveau, Kleemann et al. (2000) ont capturé la protéine de liaison au domaine d’activation Jun (JAB1, ou COPS5 ; 604850) comme partenaire d’interaction du MIF. Par des expériences de coimmunoprécipitation et de pull-down, Kleemann et al. (2000) ont confirmé l’association spécifique MIF-JAB1. L’analyse par microscopie confocale a démontré que le complexe MIF-JAB1 est localisé dans le cytosol près de la membrane plasmique périphérique, ce qui suggère une connexion potentielle entre MIF et les voies de signalisation des intégrines. Des analyses par report de luciférase et par glissement de gel ont montré que MIF endogène et exogène inhibait l’activité transcriptionnelle de la protéine activatrice 1 (AP1 ; 165160) induite par JAB1, mais n’interférait pas avec l’activité du facteur nucléaire kappa-B (NFKB ; 164011). De même, le MIF recombinant a inhibé l’activité JNK (601158) stimulée par JAB1 et induite par le facteur de nécrose tumorale (TNF ; 191160). Le MIF a également induit l’expression de p27 (CDKN1B ; 600778) et reflété l’arrêt de croissance médié par CDKN1B par l’inhibition de la dégradation de CDKN1B dépendante de JAB1. Une analyse de mutation a indiqué qu’un peptide MIF de 16 résidus couvrant les acides aminés 50 à 65, y compris la cys60, entrait fortement en compétition avec le MIF de type sauvage pour la liaison avec JAB1. Kleemann et al. (2000) ont suggéré que la signalisation par MIF-JAB1 est indépendante d’un récepteur potentiel de MIF et ont noté que JAB1 est la seule protéine démontrée pour interagir avec MIF.

Du nématode parasite Brugia malayi, un agent étiologique de la filariose lymphatique, Pastrana et al. (1998) ont cloné un ADNc codant pour une protéine (BmMif) qui est identique à 42% au MIF humain. Des homologues de MIF ont également été trouvés chez des espèces filariennes apparentées. L’analyse fonctionnelle a démontré que la MIF d’origine parasitaire et humaine, lorsqu’elle est placée avec les cellules, inhibe la migration aléatoire des monocytes/macrophages, mais lorsqu’elle est placée loin des cellules, elle augmente la migration des monocytes/macrophages. Pastrana et al. (1998) ont conclu que les parasites filariens produisent des homologues de cytokines qui ont le potentiel de modifier l’environnement immunologique de l’hôte, affectant ainsi la capacité du parasite à survivre in vivo.

Roger et al. (2001) ont montré que les macrophages de souris transfectés avec l’ARNm antisens de Mif et les macrophages de souris Mif -/- sont hypersensibles à la stimulation par le lipopolysaccharide (LPS), mais pas à la stimulation par des bactéries gram-positives, comme le montre la production réduite de TNFA et d’IL6 (147620). Les cellules traitées par l’antisens Mif et les macrophages de souris déficientes en Mif ont exprimé une quantité réduite d’ARNm et de protéines de Tlr4 (603030), mais pas de Tlr2 (603028). L’analyse EMSA et l’analyse des promoteurs ont indiqué que l’expression déficiente de Mif entrave l’activité basale du facteur de transcription PU.1 (165170) du gène Tlr4 de la souris, ce qui entraîne une réduction de l’expression de la protéine Tlr4 et de la réactivité au LPS et aux bactéries gram-négatives. Roger et al. (2001) ont suggéré que l’inhibition de l’activité du MIF pourrait être bénéfique aux personnes souffrant d’un choc septique gram-négatif.

Amin et coll. (2003) ont déterminé que MAPK (voir MAPK1 ; 176948) et PI3K (voir PIK3CA ; 171834) étaient essentiels à la migration dépendante du MMIF des cellules endothéliales microvasculaires dermiques humaines à travers la membrane basale, mais que Src (190090) et la kinase p38 (600289) étaient non essentielles. Le MMIF recombinant a également induit des augmentations dépendantes du temps de la phosphorylation des protéines le long des voies de signalisation MAPK et PI3K.

Utilisant la microscopie à immunofluorescence, Bernhagen et al. (2007) ont montré que les cellules exprimant le MIF induisaient l’arrêt des monocytes par le biais du CXCR2 (IL8RB ; 146928) et l’arrêt des cellules T par le biais du CXCR4 (162643), mais pas par le biais du CXCR1 (IL8RA ; 146929) ou du CXCR3 (300574). L’analyse Transwell a révélé que le MIF stimulait le chimiotactisme des leucocytes par l’intermédiaire de CXCR2 et CXCR4 et provoquait une activation rapide des intégrines (par exemple, ITGAL (153370)/ITGB2 (600065)), ainsi qu’une mobilisation du calcium. La cytométrie en flux, la microscopie à fluorescence et les analyses pull-down ont montré que le MIF interagit avec CXCR2 et CXCR4 et se colocalise avec CD74 (142790). L’arrêt des monocytes chez les souris sujettes à l’athérosclérose nécessitait Mif et Cxcr2, et les réponses inflammatoires induites par Mif chez les souris dépendaient également de Cxcr2. Le blocage par anticorps de Mif, mais pas des ligands canoniques de Cxcr2 et Cxcr4, chez les souris Apoe (107741) -/- soumises à un régime riche en graisses et atteintes d’athérosclérose, a entraîné une régression de la plaque. Bernhagen et al. (2007) ont proposé que le ciblage du MIF chez les personnes atteintes d’athérosclérose puisse être une option thérapeutique.

Arjona et al. (2007) ont montré que les patients atteints d’une infection aiguë par le virus du Nil occidental (VNO ; voir 610379) présentaient des taux accrus de MIF dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien. Des études chez la souris (voir MODÈLE ANIMAL) ont montré que le MIF est impliqué dans la pathogenèse du WNV et ont suggéré que des approches pharmacothérapeutiques ciblant le MIF pourraient être utiles pour traiter l’encéphalite du WNV.

Miller et al. (2008) ont montré que le MIF, un régulateur en amont de l’inflammation, est libéré dans le cœur ischémique, où il stimule l’activation de l’AMPK (voir 602739) par l’intermédiaire du CD74, favorise l’absorption du glucose et protège le cœur pendant la blessure par ischémie-reperfusion. La délétion germinale du gène Mif altère la signalisation AMPK ischémique dans le cœur de la souris. Les fibroblastes humains présentant un polymorphisme du promoteur de MIF à faible activité présentent une diminution de la libération de MIF et de l’activation de l’AMPK pendant l’hypoxie. Ainsi, le MIF module l’activation de la voie AMPK cardioprotectrice pendant l’ischémie, reliant fonctionnellement l’inflammation et le métabolisme dans le cœur. Miller et al. (2008) ont anticipé que la variation génétique de l’expression de MIF peut influencer la réponse du cœur humain à l’ischémie par la voie AMPK, et que le génotypage diagnostique de MIF pourrait prédire le risque chez les patients atteints de maladie coronarienne.

Par des analyses backcross interspécifiques, Kozak et al. (1995) ont montré que le gène Mif de la souris se cartographie sur le chromosome 10. Ils ont cartographié 9 loci supplémentaires contenant des séquences apparentées, apparemment tous des pseudogènes transformés, sur les chromosomes 1, 2, 3, 7, 8, 9, 12, 17 et 19 de la souris. Bozza et al. (1995) ont également cartographié le gène sur le chromosome 10 de la souris (entre Bcr et S100b, qui ont été cartographiés sur les chromosomes humains 22q11 et 21q22.3, respectivement). Ils ont analysé plusieurs pseudogènes et ont cartographié 3 d’entre eux sur les chromosomes 1, 9 et 17 de la souris.

Kozak et al. (1995) ont déterminé que le génome humain ne contient aucun pseudogène MIF. Budarf et al. (1997) ont réalisé une PCR de panel hybride de cellules somatiques avec des amorces spécifiques à l’homme pour localiser le gène au chromosome humain 22q11.2. Ils ont également réalisé une hybridation in situ par fluorescence et ont trouvé une cartographie non équivoque du MIF sur le chromosome 22q. Kozak et al. (1995) avaient cartographié le gène MIF humain sur le chromosome 19.

Donn et al. (2001) ont identifié une transition G-C à la position -173 du gène MIF (153620.0001) et ont recherché ce polymorphisme chez 117 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde juvénile systémique (604302) et 172 témoins sains non apparentés. Ils ont constaté que les personnes possédant l’allèle MIF-173C présentaient un risque accru de la maladie (p = 0,0005). Donn et al. (2002) ont recherché l’allèle MIF-173C dans un groupe de 88 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde juvénile de différents phénotypes cliniques. Ils ont confirmé le risque accru de susceptibilité à la polyarthrite rhumatoïde juvénile et ont également constaté que ce risque accru n’était pas limité à un sous-groupe clinique.

Parmi ses nombreuses fonctions biologiques, le MIF induit une inflammation à l’interface entre le système immunitaire et l’axe de stress hypothalamus-hypophyse-surrénale. Koebernick et al. (2002) ont montré que les souris knockout déficientes en Mif ne parvenaient pas à contrôler une infection par Salmonella typhimurium de type sauvage. Diverses mesures ont indiqué que MIF est un médiateur clé dans la réponse de l’hôte à cette infection. MIF favorise non seulement le développement d’une réponse Th1 protectrice mais améliore la maladie en modifiant les niveaux des intermédiaires azotés réactifs et des hormones corticostéroïdes, qui exercent tous deux des fonctions immunosuppressives.

Wang et al. (2006) ont noté que des niveaux accrus de MIF, probablement dérivés des éosinophiles, ont été observés dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA) de patients asthmatiques (Rossi et al., 1998). Wang et al. (2006) ont comparé des souris Mif -/- à des souris sauvages en utilisant un modèle murin d’inflammation pulmonaire. Les souris Mif -/- présentaient des réductions significatives des IgE sériques et du recrutement des cellules inflammatoires alvéolaires, une réduction des cytokines et des chimiokines dans le sérum et le LBA, et une altération de l’activation des cellules T Cd4 (186940). Les souris de type sauvage présentaient des taux accrus de Mif dans le LBA. Le phénotype d’inflammation des voies respiratoires induit par les antigènes a pu être restauré chez les souris Mif -/- par reconstitution avec des mastocytes de type sauvage. Wang et al. (2006) ont conclu que le MIF dérivé des mastocytes est essentiel pour la maladie allergique des voies aériennes induite expérimentalement.

Arjona et al. (2007) ont découvert que le blocage de l’action de Mif chez les souris, soit par anticorps, soit par un antagoniste à petite molécule, soit par délétion du gène, augmentait la résistance à la létalité du VNO. La PCR et la microscopie confocale ont montré que les souris dépourvues de Mif présentaient une charge virale et une inflammation cérébrale plus faibles, ainsi qu’un taux de Tnf circulant inférieur à celui des souris de type sauvage. L’injection de colorant bleu Evans a montré que la barrière hémato-encéphalique restait intacte chez les souris Mif -/-, mais pas chez les souris sauvages, après une attaque par le VNO. Arjona et al. (2007) ont conclu que le MIF est impliqué dans la pathogenèse du WNV et que les approches pharmacothérapeutiques ciblant le MIF pourraient être utiles pour traiter l’encéphalite du WNV.

Le symbole MIF est également utilisé pour le facteur inhibiteur mullerien (600957), mais pour éviter toute confusion, AMH, pour hormone anti-mullerienne, a été déclaré le symbole préféré pour ce dernier gène.