On attribue souvent à Albert Einstein la phrase suivante : « La définition de la folie est de faire la même chose encore et encore, mais en s’attendant à des résultats différents. » Il n’a probablement pas réellement dit cela, mais quelles que soient ses origines, ce mot d’esprit prend tout son sens à la lecture du communiqué de presse d’Eisai sur le lancement de nouveaux essais pour le BAN2401.

Pas plus tard qu’hier, la pharma japonaise et son partenaire américain Big Biotech Biogen ont annoncé qu’ils mettaient en boîte plusieurs essais de phase tardive de leur médicament clé contre la maladie d’Alzheimer (AD), l’aducanumab, ainsi que d’autres tests de phase antérieure, après qu’un groupe d’experts indépendants ait déclaré qu’il allait faire un flop.

Cela a fait plonger les actions des sociétés dans le rouge, Biogen ayant environ 18 milliards de dollars effacés de sa capitalisation boursière ; l’indice Nasdaq Biotech et le S&P Biotech ont également été durement touchés, étant donné le poids de Biogen dans les actions de biotechnologie.

On peut penser qu’Eisai va faire une pause et réfléchir : Les données complètes n’ont pas encore été publiées, et un post-mortem approprié devra être fait. Mais à peine 24 heures plus tard, il cherche à pousser une autre tentative contre la MA avec un médicament distinct, BAN2401, bien que sa cible en tant qu’anti-amyloïde, maintenant sûrement l’une des cibles les plus ratées de la biopharmacie, ne soit pas si différente de l’aducanumab.

Ce nouvel essai de phase 3, qui vient de commencer, portera sur 1 566 patients atteints de déficience cognitive légère, ou de démence légère de la maladie d’Alzheimer, avec une accumulation amyloïde, l’opposant à un placebo.

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Ceci intervient après le sac de données mitigées provenant du médicament l’année dernière, plus précisément lors de la réunion de la CTAD à Barcelone, qui a tenté d’utiliser des analyses de sous-groupes et des données sur les biomarqueurs pour construire l’argument selon lequel le médicament anti-amyloïde montrait un effet significatif sur la progression de la maladie d’Alzheimer.

Il y a eu beaucoup d’excitation lorsque les deux sociétés ont présenté les données à 18 mois de l’essai de phase 2 à l’AAIC plus tôt dans l’année, lorsqu’elles ont trouvé un effet significatif sur le déclin cognitif chez les patients atteints de la MA légère qui n’avait pas été montré à 12 mois, le critère principal de l’étude. L’étude a également révélé un effet étonnant sur l’accumulation de la plaque amyloïde dans le cerveau, éliminant les signes de celle-ci sur les scanners TEP chez plus de 80% des patients.

Il y avait cependant un problème avec l’ensemble des données, à savoir un grand déséquilibre dans la proportion de patients porteurs de l’APOE4, une mutation qui augmente le risque de développer la MA, dans le groupe à forte dose (10 mg/kg toutes les deux semaines) qui semblait tirer le plus de bénéfices du médicament.

Le déséquilibre a été causé par les demandes réglementaires de cesser de recruter des porteurs d’APOE4 dans l’étude par crainte des effets secondaires, ce qui a conduit à suggérer que le bénéfice du médicament a pu être surestimé.

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A la CTAD, Biogen et Eisai ont tenté de répondre à ces suggestions par une série d’analyses qui, selon eux, montrent que le déséquilibre du transporteur APO4 n’a pas amplifié les effets du BAN2401.Selon le scientifique d’Eisai, Chad Swanson, Ph.D., directeur principal de la recherche clinique pour la neurologie, pourrait en fait avoir sous-estimé son bénéfice, car les patients porteurs de la mutation se sont en fait mieux comportés avec le médicament que les autres.

Il a déclaré à l’époque qu’il y avait un « effet statistiquement significatif de 30% de moins de déclin dans la progression de la maladie observé pour la dose bihebdomadaire de 10 mg/kg par rapport au placebo à 18 mois sur ADCOMS a été conduit par l’effet du traitement BAN2401 et non par un déséquilibre dans la répartition des sujets selon le statut APOE4. »

Mais le scepticisme persistant à l’égard de BAN2401 semble provenir du faible nombre de porteurs de l’APOE4 dans le groupe à forte dose par rapport au placebo et à une analyse groupée des groupes 10 mg/kg bihebdomadaires et mensuels. Cette dernière a montré 21% de moins de déclin global par rapport au placebo sur le score ADCOMS à 18 mois, mais cela était biaisé pour le groupe des porteurs qui avait un bénéfice de 25% contre 6% pour les non porteurs.

Les analystes de Jefferies ont déclaré que les données ont quelques bons éléments mais « semblent un peu partout ». En particulier, ils ont dit qu’il était encourageant que la progression de la maladie des porteurs et des non porteurs soit généralement cohérente « et suggère que le bras placebo et le déséquilibre des porteurs n’ont pas aidé à stimuler le médicament. »

Eisai, et son partenaire pour cet essai BioArctic, espèrent toujours que cet essai de confirmation se révélera gagnant et aidera à mettre en place les dépôts réglementaires. Mais l’histoire du développement des médicaments contre la MA jette une longue ombre, comme nous l’avons vu hier encore.

Gunilla Osswald, Ph.D., PDG de BioArctic, est restée optimiste, déclarant : « Nous sommes très heureux de voir que l’étude confirmatoire de phase 3 avec BAN2401 dans la maladie d’Alzheimer précoce est maintenant lancée. Il existe un plan de recrutement rapide et Eisai vise une lecture finale déjà en 2022.

« L’étude de phase 3 est conçue pour confirmer les résultats positifs de phase 2b précédemment observés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer précoce. L’intention avec le BAN2401 est de ralentir la progression de la maladie et d’améliorer la qualité de vie des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. »

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