Typpiyhdisteet
L-leusiini-antimetaboliitti nimeltä AL-719 eristettiin eri Streptomyces-lajien viljelyliemestä. Tässä metaboliitissa toinen kahdesta metyyliryhmästä on korvattu kloorilla (71).
Glutamiinihappoanalogi (72) eristettiin Streptomycesin tuotantokannasta. Sen todettiin olevan osittain tehokas Micrococcus luteusta vastaan.
Toinen Streptomyces-suvun laji , joka tunnistettiin nimellä S. xanthocidicus, tuotti yhdistettä nimeltä FR900148 (73). Tämä yhdiste estää sekä grampositiivisten että gramnegatiivisten bakteerien kasvua. Sen oletetaan estävän soluseinän biosynteesiä. Fysikaalis-kemiallisin menetelmin sen rakenne määritettiin 1-N-valyyli-3-kloori-2,5-dihydro-5-okso-1H-pyrroli-2-karboksyylihapoksi.
4-klooritreoniini (74) eristettiin streptomykeetistä nimeltä OH5093. Sillä on antibioottista aktiivisuutta Candida-hiivaa vastaan.
Armentomysiini (75) estää bakteerien kasvua synteettisessä väliaineessa. Tämän ei-proteiinisen aminohapon biosynteesiä katalysoi peroksidaasi, joka sisällyttää molekyyliin kloorattuja substituentteja poistamatta samanaikaisesti muita funktionaalisia ryhmiä.
Kuva (14). Aminohappometaboliitit
Di- tri- ja oligopeptidien antimetabolinen aktiivisuus on yleisesti tunnustettu. Yhdiste (76) eristettiin Streptomyces sp. 372A:n viljelyliemestä. Yhdiste estää grampositiivisten ja gramnegatiivisten bakteerien kasvua, kuitenkin vain kemiallisesti määritellyllä alustalla. L-glutamiinin lisääminen kumoaa sen vaikutuksen.
Klorokardiini (77) eristettiin β-laktaamiantibioottina, ja sillä on biologista aktiivisuutta Pseudomonas-suvun bakteereja vastaan in vitro.
Uusi rikkakasvien torjunta-aine resormysiini (78) eristettiin streptomykeetti S. platensiksesta, ja sillä on merkittävä biologinen vaikutus yksisoluista viherlevää Selenastrum capricornutum vastaan. Resormysiini estää ensisijaisesti pikemminkin kasvua pimeässä kuin valossa. Yhdisteen vaikutusta viljelykasvien rikkakasveihin tutkittiin myös kenttäkokeissa.
Aktinomysiini Z:n (Z1-Z5) kompleksi, jossa on vain kaksi klooria sisältävää β-depsipeptidiä (79= Z3, 80= Z5), eristettiin tunnetusta S. fradiaesta. Molemmilla aktinomysiineillä (Z3 ja Z5) on merkittävää sytotoksisuutta syöpäsoluja vastaan.
Peptikinnamiineja (A-F) (81= E), jotka estävät farnesyylinsiirtoa ja kuuluvat proteiiniperheeseen, eristettiin streptomykeetistä OH 4652. Niiden rakenne määritettiin NMR:n avulla, ja niiden todettiin sisältävän viisi epätavallista aminohappoa ja O-pentenyylikanelihappoa.
Uuden klooria sisältävän, novobiosiiniin sukua olevan antibiootin RP 18,631:n (82) täydellinen rakenne on määritetty käyttämällä hajotus- ja NMR-tekniikoiden yhdistelmää. Erityisen kiinnostavia ovat molekyylissä esiintyvässä pyrrolirenkaassa havaitut pitkän kantaman kytkennät.
Kuvio (15). Muut oligopeptidit.
Vankomysiinit tulivat markkinoille ensimmäisen kerran yli 35 vuotta sitten. Todettiin, että niillä on erinomainen aktiivisuus grampositiivisia bakteereja vastaan. Ne ovat edelleen ensisijainen antibiootti Staphylococcus aureuksen aiheuttamien infektioiden, erityisesti metisilliinille resistenttien kantojen, hoidossa. Vankomysiini ei imeydy ruoansulatuskanavasta, joten sitä käytetään ensisijaisesti suolistoinfektioiden hoitoon. Koko glykopeptidiantibioottien ryhmään kuuluu yli 200 erilaista kemiallista rakennetta, mukaan lukien sellaiset antibiootit kuin A42867, A82846, A8350, kloroorientisiini, dekaplaniini, eremomysiini, MM 45289, MM 477611, OA-7653, orientisiini ja UK72051.
Vankomysiiniä (82) tuottaa itse asiassa Amycolatopsis orientalis , se mainitaan tässä vain siksi, että kantaa on aiemmin kutsuttu nimellä S. orientalis.
Avoparsiini, erittäin samankaltaisten glykopeptidien seos avoparsiini α (83) ja β (84) kuuluu kaupallisesti saatavilla oleviin antibiootteihin, joita käytetään pääasiassa eläinlääkinnässä. Aglykoni nimeltä avoparsiini ε (85) eristettiin myöhemmin Streptomyceten viljelyliemestä.
S. fungicidus tuottaa antibioottia endurasidiini, joka sisältää jälleen kaksi yhdistettä, nimittäin endurasidiinit A (86) ja B (87). Molemmilla endurasidiineilla on korkea in vivo ja in vitro antibakteerinen aktiivisuus grampositiivisia bakteereja vastaan, mukaan lukien bakteerit, jotka ovat resistenttejä muille tunnetuille antibiooteille. S. hygroscopicus -bakteerista eristettiin myös muita yhdisteitä, jotka ovat rakenteellisesti sukua vankomysiinille (OA7653A = 88 ja OA7653B = 89). Niiden kemiallinen rakenne määritettiin pääasiassa MS- ja NMR-menetelmillä. Kyseiset yhdisteet sisältävät 7 aminohappojäännöstä.
Muut S. virginiaen tuottamat kompleksiset glykopeptidi-antibiootit (90-96) sisältävät kemiallisessa rakenteessaan galaktoosia.
Kaksi neuroprotektiinia (A = 97, B = 98), mukaan lukien aiemmin kuvattu komplestatiini, eristettiin Streptomyces Q27107:n fermentaatioliemestä. Neuroprotektiinit suojaavat primääriviljeltyjä kanan telenkefaalisia neuroneja glutamaatin ja kainaatin aiheuttamilta eksitotoksisilta vaikutuksilta annosriippuvaisesti
Komplestatiini (99) eristettiin S. lavendulae -bakteerin sienirihmastosta ja sen rakenne määritettiin NMR:llä. Se sisältää kaksi epätavallista aminohappoa, jotka on esitetty kuvassa 16. Yhdiste estää herkistyneiden lampaan erytrosyyttien hemolyysiä marsun ja ihmisen komplementin välityksellä pitoisuuksilla 0,4 ja 0,7 μg/ml. (16). Glykopeptidi-antibiootit
Klorpeptiini I (100) eristettiin Streptomyces sp:stä. Todettiin, että se sisältää pääasiassa aromaattisia aminohappoja ja että sillä on voimakkaita HIV:n vastaisia vaikutuksia. Toinen glykopeptidiantibiootti (101) nimeltä LY264826, joka on rakenteellisesti sukua vankomysiinille, mutta jonka kemiallisessa rakenteessa on C-metyloitu sokeri, on tehokas enterokokkeja vastaan. Muita teikoplaniinista johdettuja glykopeptidejä (102-110) valmistettiin ja niiden aktiivisuutta grampositiivisia bakteereja vastaan tutkittiin.
Aglykonista saatiin entsymaattisella hydrolyysillä rasvahappoja sisältävästä sivuketjusta, ja sen ylimääräisellä reduktiivisella alkyloinnilla saatiin tuotteita, joilla oli paljon korkeampi aktiivisuus sekä stafylokokkeja että enterokokkeja vastaan (tehokkaimmat yhdisteet vaikuttivat aktiivisina 025 – 2 μg/ml).
Khloptosiinilla (111), joka myös sisältää epätavallisia aminohappoja, havaittiin olevan apoptoottista aktiivisuutta ihmisen adenokarsinoomaa vastaan.
Glykopeptidi-antibiootti A35512B (112) eristettiin maaperän streptomykeetistä.
Streptomyces sp.:n viljelyliemestä eristettyjen uusien syöpäantibioottien duokarmysiini C1 (113) ja C2 (114) kemiallinen rakenne selvitettiin. Antibiootilla todettiin olevan korkea antibakteerinen aktiivisuus grampositiivisia bakteereja vastaan (0,01 μg/ml). Molemmat duokarmysiinit ovat aktiivisia hiirten lymfosyyttileukemiaa ja sarkoomaa vastaan. Duokarmysiinit B1 (115) ja B2 (116) eristettiin bromin lisäämisen jälkeen viljelyalustaan. Lisäksi eristettiin seitsemän muuta duokarmysiiniä, mutta vain duokarmysiinit C ja B sisälsivät halogeeniatomin . Pyrindamysiinit A ja B, joiden todettiin myöhemmin olevan identtisiä duokarmysiinien C1 ja C2 kanssa, eristettiin streptomykeetistä nimeltä SF2582 . Pyrroindomysiini A, joka ei sisällä klooria, ja pyrroindomysiini B, jonka rakenteessa on klooria (117), ovat S. rugosporuksen viljelyliemestä eristetyn antibioottikompleksin pääkomponentteja. Kun niiden rakennetta selvitettiin fysikaalis-kemiallisin menetelmin, havaittiin, että ne sisältävät trisakkaridia ja niillä on erinomainen aktiivisuus grampositiivisia bakteereja vastaan . Pyrroindomysiini B:n puolisynteettisellä johdannaisella (pyrroindomysiini B-AC-2) (118) on erinomainen aktiivisuus eksponentiaalivaiheen soluja vastaan, mutta se ei vaikuta stationaarivaiheen soluihin. Antibiootti on erittäin tehokas Staphylococcus aureusta vastaan. Koska yhdisteellä on todella merkittäviä antibioottisia vaikutuksia, tutkittiin viljelyprosessin optimointia. Esimerkiksi glukoosipitoisuuden ollessa yli 7,5 g/l sen saanto laskee, mutta glukoosipitoisuus ei saa laskea alle 5 g/l, koska antibioottia ei enää tuoteta näissä olosuhteissa. Vaikutus voidaan kumota lisäämällä typpiyhdisteiden, kuten ammoniumkloridin, arginiinin tai glutamiinin pitoisuutta. Myös muiden hiiliyhdisteiden vaikutusta tutkittiin, mutta havaittiin, että jotkin niistä, kuten sakkaroosi tai tärkkelys, metaboloituvat huonosti. Muut yhdisteet, kuten biotiini tai L-tryptofaani, lisäävät pyrroindomysiinin tuotantoa.
S. nitrosporeuksesta eristetyllä virusmysiinillä (119) on antiviraalinen aktiivisuus ja heikko antifungaalinen aktiivisuus. Se estää lipidien peroksidaatiota rotan maksan mikrosomeissa. Solutestissä bentsastatiinit C ja D estivät glutamaatin myrkyllisyyttä N18-RE-105-soluissa EC50-arvoilla 2,0 ja 5,4 μM . Tunnistamattomasta streptomykeetistä eristetyn pyrroksamysiinin (98) havaittiin estävän grampositiivisia bakteereja ja dermatofyyttejä.
Kuva (17). Indol-antibiootit.
Kuva (18). Muut N-heterosyklit
S. sviceuksen viljelystä 250 1 -fermentorissa eristettiin lähes 0,25 kg antibioottia U42126 (122) . Antimetaboliitti-antibiootti U-42126 pidensi merkittävästi kasvainta kantavien L1210-leukemiahiirten elinikää matalilla lääkepitoisuuksilla ilman osoitettavissa olevia merkkejä myrkyllisyydestä isännille.
Jopa suurempia määriä erästä antibioottia (123), jolla oli syöpää ehkäiseviä vaikutuksia, pystyttiin eristämään, kun puhdasta yhdistettä eristettiin 16 000 1:stä kaikkiaan 150 grammaa.
S. rishirensis tuottaa nukleosidi-antibioottia, jonka nimi on AT265 (124). Sen rakenne määritettiin fosfaattiryhmiä stimuloivaksi 5′-O-sulfamoyylijohdannaiseksi . Yhdistetyn luonteensa vuoksi molekyyli voi läpäistä solukalvot. Tämän yhdisteen johdannaisella (125), jota nimitetään askamysiiniksi, on samankaltaisia biologisia vaikutuksia.
Klatsamysiini A ja B (126,127) eristettiin S. poniceruksesta (joka on samanlainen kuin S. cinereoruber).
Kaksi laajakirjoista antifungaalista yhdistettä, nimittäin pyrrolomysiini A ja B (128,129), eristettiin streptomykeetistä . Niiden rakenne selvitettiin fysikaalis-kemiallisten ja spektroskooppisten (röntgen) ominaisuuksien perusteella.
Neopyrrolomysiini (130), joka estää grampositiivisten ja gramnegatiivisten bakteerien sekä erilaisten sienten kasvua, eristettiin streptomykeettistä.
Sarja bentsoksatsiineja (131-139) eristettiin S. rimosus -organismin fermentaatioliemestä. Näiden yhdisteiden havaittiin estävän bakteerien histidiinikinaasia, ja niitä tuotettiin kontrolloidulla viljelyllä, johon lisättiin NaBr:ää ja NaI:tä. Kuten edellä mainittiin, streptopyroli (131) estää Escherichia coli -bakteerin typpiregulaattori II:n histidiinikinaasia IC50:n ollessa 20 μM, ja sillä on antimikrobista aktiivisuutta monenlaisia bakteereja ja sieniä vastaan.
S. pyrocinia tuottaa sienilääkkeeksi tarkoitettua antibioottia pyrrolnitriiniä (140), joka tehoaa mykobakteereihin. Antimykobakteerinen aktiivisuus voidaan hyvin korreloida halogeeni- ja nitro-ryhmän läsnäoloon aromaattisessa renkaassa.
S. griseoluteuksesta eristettiin yhdiste nimeltä 593A (141). Todettiin, että tällä yhdisteellä on suuria syöpää ja leukemiaa ehkäiseviä vaikutuksia.