VAROITUKSET

Sisältyy osaan ”VAROTOIMENPITEET”-kohdasta

VAROTOIMENPITEET

Ihottuma- ja yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyysreaktioita on raportoitu Dolutegraviirin käytön yhteydessä, ja niille on ollut ominaista ihottuma, perustuslaillisia löydöksiä ja joskus elinten toimintahäiriöitä, mukaan lukien maksavaurio. Näitä tapahtumia raportoitiin alle 1 %:lla dolutegraviiria saaneista henkilöistä vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa.

Rilpiviriinia sisältävien hoitojen yhteydessä on raportoitu markkinoille tulon jälkeisen kokemuksen aikana vakavia iho- ja yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien tapauksia, joihin liittyi lääkereaktio, johon liittyi eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS). Joihinkin ihoreaktioihin liittyi konstitutionaalisia oireita, kuten kuumetta, mutta toisiin ihoreaktioihin liittyi elinten toimintahäiriöitä, mukaan lukien maksan seerumin biokemian kohoaminen. Rilpiviriinin vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa 3 %:lla tutkittavista raportoitiin hoitoon liittyviä ihottumia, joiden vaikeusaste oli vähintään asteen 2. Yhtään 4. asteen ihottumaa ei raportoitu.

JULUCA-hoito on lopetettava välittömästi, jos ilmenee merkkejä tai oireita vakavista iho- tai yliherkkyysreaktioista (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vakava ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelkipuja, rakkuloita tai ihon kuoriutumista, limakalvojen vaurioitumista , sidekalvotulehdusta, kasvojen turvotusta, hepatiittia, eosinofiliaa, angioneuroosin aiheuttamaa turvotusta, hengitysvaikeuksia). Kliinistä tilaa, mukaan lukien laboratorioparametrit maksan aminotransferaaseineen, on seurattava ja asianmukainen hoito on aloitettava. JULUCA-hoidon lopettamisen viivästyminen yliherkkyyden ilmaantumisen jälkeen voi johtaa hengenvaaralliseen reaktioon .

Hepatoksisuus

Maksan haittavaikutuksia on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet dolutegraviiria tai rilpiviriinia sisältävää hoitoohjelmaa . Potilailla, joilla on taustalla oleva B- tai C-hepatiitti tai merkittävät transaminaasien kohoamiset ennen hoitoa, voi olla suurentunut riski transaminaasien kohoamisen pahenemiselle tai kehittymiselle. Lisäksi joillakin potilailla, jotka saivat dolutegraviiria sisältäviä hoitoja, transaminaasien nousu oli yhdenmukainen immuunirekonstituutio-oireyhtymän tai hepatiitti B:n reaktivaation kanssa erityisesti tilanteessa, jossa hepatiitin vastainen hoito oli lopetettu. Maksatoksisuustapauksia, mukaan lukien kohonneita seerumin maksan biokemian arvoja ja hepatiittia, on raportoitu myös potilailla, jotka saivat dolutegraviiria tai rilpiviriinia sisältävää hoitoa ja joilla ei ollut ennestään maksasairautta tai muita tunnistettavia riskitekijöitä. Dolutegraviiria sisältävillä valmisteilla on raportoitu lääkkeen aiheuttamia maksavaurioita, jotka ovat johtaneet akuuttiin maksan vajaatoimintaan, mukaan lukien maksansiirto TRIUMEQ-valmisteen (abakaviiri, dolutegraviiri ja lamivudiini) yhteydessä. Maksatoksisuuden seurantaa suositellaan.

Embryosikiötoksisuus

Havainnointitutkimus osoitti yhteyden JULUCA-valmisteen sisältämän dolutegraviirin ja lisääntyneen hermostoputkivirheiden riskin välillä, kun dolutegraviiria annettiin hedelmöityshetkellä ja varhaisraskaudessa. Koska dolutegraviirin käyttöön liittyvistä raportoiduista hermostoputkivirheiden tyypeistä on vain rajallinen tietämys ja koska hedelmöittymisajankohtaa ei ehkä voida määrittää tarkasti, on harkittava vaihtoehtoista hoitoa JULUCA:lle hedelmöityshetkellä raskauden ensimmäisellä kolmanneksella .

Tehdä raskaustesti ennen JULUCA:n käytön aloittamista hedelmällisyyspotentiaalisten henkilöiden kohdalla, jotta voidaan sulkea pois JULUCA:n käyttö raskauden ensimmäisellä raskauskolmanneksella . JULUCA-hoidon aloittamista ei suositella henkilöille, jotka yrittävät aktiivisesti tulla raskaaksi, ellei sopivaa vaihtoehtoa ole .

Neuvoa hedelmällisessä iässä olevia henkilöitä käyttämään johdonmukaisesti tehokasta ehkäisyä .

Jos hedelmällisessä iässä olevia henkilöitä, jotka saavat tällä hetkellä JULUCA-hoitoa ja yrittävät aktiivisesti tulla raskaaksi, tai jos raskaus varmistuu raskauden ensimmäisellä raskauskolmanneksella, arvioi riskit ja hyödyt, jotka aiheutuvat JULUCA-valmisteen käytön jatkamisesta verrattuna siirtymiseen johonkin muuhun retroviruslääkehoitoon, ja harkitse siirtymistä vaihtoehtoiseen hoitoon .

JULUCAa voidaan harkita raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana, jos odotettavissa oleva hyöty oikeuttaa raskaana olevalle naiselle ja sikiölle mahdollisesti aiheutuvan riskin.

Depressiiviset häiriöt

Depressiivisiä häiriöitä (mukaan lukien masentunut mieliala, masennustila, masennushäiriö, dysforia, vakava masennustila, muuttunut mieliala, negatiiviset ajatukset, itsemurhayritys ja itsemurha-aikeet) on raportoitu rilpiviriinin käytön yhteydessä . Tietoja dolutegraviiria käyttävillä potilailla raportoiduista masennushäiriöistä, ks. kohta HAITTAVAIKUTUKSET. Arvioi välittömästi potilaat, joilla on vaikeita masennusoireita, sen arvioimiseksi, liittyvätkö oireet JULUCAan ja sen määrittämiseksi, ovatko hoidon jatkamisen riskit suuremmat kuin hyödyt.

Haittavaikutusten tai virologisen vasteen menettämisen riski lääkeaineiden yhteisvaikutusten vuoksi

JULUCA:n ja muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö voi johtaa tunnettuihin tai mahdollisesti merkittäviin lääkeaineinteraktioihin, joista osa voi johtaa :

• JULUCA:n terapeuttisen vaikutuksen menetykseen ja mahdolliseen resistenssin kehittymiseen.
• Mahdolliset kliinisesti merkittävät haittavaikutukset, jotka johtuvat samanaikaisten lääkkeiden suuremmista altistuksista.

Terveillä koehenkilöillä 75 mg rilpiviriinia kerran vuorokaudessa (3-kertainen annos JULUCAan verrattuna) ja 300 mg rilpiviriinia kerran vuorokaudessa (12-kertainen annos JULUCA-valmisteeseen verrattuna) on osoitettu pidentävän EKG:n QTc-väliä . Harkitse vaihtoehtoja JULUCA:lle, kun sitä annetaan samanaikaisesti sellaisen lääkkeen kanssa, jolla on tunnettu Torsade de Pointes -riski.

Katso taulukosta 4 vaiheet näiden mahdollisten ja tiedossa olevien merkittävien lääkkeiden yhteisvaikutusten ehkäisemiseksi tai hallitsemiseksi, mukaan lukien annostussuositukset. Harkitse mahdollisia lääkkeiden yhteisvaikutuksia ennen JULUCA-hoitoa ja sen aikana; tarkista samanaikaiset lääkkeet JULUCA-hoidon aikana; ja seuraa samanaikaisiin lääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia.

Potilasohjeet

Vinkkaa potilasta lukemaan FDA:n hyväksymät potilaskohtaiset merkinnät (POTILASTIEDOT).

Vaikeat iho- ja yliherkkyysreaktiot

Vinkkaa potilasta ottamaan välittömästi yhteyttä terveydenhuollon ammattihenkilöstöön, jos hänelle ilmaantuu ihottumaa. Ohjeista potilaita lopettamaan välittömästi JULUCA-valmisteen käyttö ja hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heille ilmaantuu ihottumaa, johon liittyy jokin seuraavista oireista, koska se voi olla merkki vakavammasta reaktiosta, kuten DRESS:n aiheuttamasta vakavasta yliherkkyydestä: kuume; yleinen huonovointisuus; äärimmäinen väsymys; lihas- tai nivelkivut; rakkulat tai ihon kuoriutuminen; suun rakkulat tai vauriot; silmätulehdus; kasvojen turvotus; silmien, huulten, kielen tai suun turvotus; hengitysvaikeudet; ja/tai maksavaivojen merkit ja oireet (esim., ihon tai silmänvalkuaisten kellastuminen; tumma tai teenvärinen virtsa; vaaleat ulosteet tai suolen toiminta; pahoinvointi; oksentelu; ruokahaluttomuus; tai kipu, särky tai herkkyys oikealla puolella kylkiluiden alapuolella). Neuvo potilaille, että jos yliherkkyyttä ilmenee, heitä seurataan tarkoin, laboratoriokokeita tilataan ja asianmukainen hoito aloitetaan.

Hepatotoksisuus

Kertokaa potilaille, että JULUCA:n aineosien rilpiviriinin ja dolutegraviirin käytön yhteydessä on raportoitu hepatotoksisuutta. Kerro potilaille, että hepatotoksisuuden seurantaa suositellaan.

Embryo-sikiötoksisuus

Neuvo hedelmällisessä iässä olevia henkilöitä harkitsemaan vaihtoehtoista hoitoa JULUCA:lle hedelmöityshetkellä raskauden ensimmäisen kolmanneksen ajan. Neuvo hedelmällisessä iässä olevia henkilöitä ottamaan yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen, jos he aikovat tulla raskaaksi, tulevat raskaaksi tai jos raskautta epäillään JULUCA-hoidon aikana .

Neuvo hedelmällisessä iässä olevia henkilöitä, jotka käyttävät JULUCAa, käyttämään johdonmukaisesti tehokasta ehkäisyä .

Depressiiviset häiriöt

Kertokaa potilaille, että masennushäiriöitä (masentunut mieliala, masennus, dysforia, vakava masennus, muuttunut mieliala, negatiiviset ajatukset, itsemurhayritys, itsemurha-ajatukset) on raportoitu JULUCA:n komponenttien yhteydessä. Neuvo potilaita hakeutumaan välittömästi lääkärin arvioon, jos heillä ilmenee masennusoireita.

Lääkeinteraktiot

JULUCA saattaa olla yhteisvaikutuksessa monien lääkkeiden kanssa; siksi neuvo potilaita ilmoittamaan terveydenhuollon tarjoajalleen kaikkien muiden reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden tai kasviperäisten valmisteiden käytöstä, mukaan lukien St. John’s wort .

Hoito-ohjeet

Kertokaa potilaille, että on tärkeää ottaa JULUCA kerran vuorokaudessa säännöllisen annosteluohjelman mukaisesti aterian yhteydessä ja välttää annosten väliin jättämistä, koska se voi johtaa resistenssin kehittymiseen. Ohjeista potilaita, että jos he unohtavat ottaa JULUCA-annoksen, heidän on otettava se heti kun he muistavat sen aterian yhteydessä. Neuvo potilaita olemaan kaksinkertaistamatta seuraavaa annostaan. Neuvo potilaalle, että pelkkä proteiinijuoma ei korvaa ateriaa.

Raskausrekisteri

Informoi potilaita siitä, että on olemassa antiretroviraalinen raskausrekisteri, jonka avulla seurataan raskauden aikana JULUCA:lle altistuneiden sikiötuloksia .

Imetys

Ohjata HIV-1-infektiota sairastavia äitejä olemaan imettämättä, koska HIV-1 voi siirtyä vauvalle rintamaidon mukana .

Varastointi

Ohjata potilaita säilyttämään JULUCAa alkuperäispullossa kosteudelta suojattuna ja pitämään pullo tiiviisti suljettuna. Älä poista kuivausainetta .

JULUCA, TIVICAY ja TRIUMEQ ovat tavaramerkkejä, jotka ovat Viiv Healthcare -yritysryhmän omistuksessa tai lisensoitu Viiv Healthcare -yritysryhmälle.

Muut luetellut tuotemerkit ovat tavaramerkkejä, jotka ovat kunkin omistajan omistuksessa tai lisensoitu vastaavalle omistajalle, eivätkä ole Viiv Healthcare -yritysryhmän omistuksessa tai lisensoitu Viiv Healthcare -ryhmälle. Tämän tuotemerkin valmistaja ei ole sidoksissa ViiV Healthcare -yritysryhmään tai sen tuotteisiin eikä tue niitä.

Nonkliininen toksikologia

Karsinogeneesi, mutageenisuus, hedelmällisyyden heikentyminen

Karsinogeneesi

Dolutegraviirilla tehtiin kaksivuotiset karsinogeenisuustutkimukset hiirillä ja rotilla. Hiirille annettiin annoksia enintään 500 mg/kg ja rotille annoksia enintään 50 mg/kg. Hiirillä ei havaittu merkittävää lisääntymistä lääkkeeseen liittyvien kasvainten esiintyvyydessä suurimmilla testatuilla annoksilla, jolloin dolutegraviirin AUC-altistukset olivat noin 20 kertaa suuremmat kuin ihmisillä suositellulla annoksella 50 mg kerran vuorokaudessa. Rotilla ei havaittu lääkkeeseen liittyvien kasvainten ilmaantuvuuden lisääntymistä suurimmalla testatulla annoksella, jolloin dolutegraviirin AUC-altistukset olivat noin 17 kertaa suuremmat kuin ihmisillä suositellulla annoksella 50 mg kerran vuorokaudessa.

Rilpiviriinin karsinogeenisuus arvioitiin annostelemalla sitä hiirille ja rotille oraalisesti ruokatorven kautta enintään 104 viikon ajan. Hiirille annettiin vuorokausiannoksia 20, 60 ja 160 mg/kg päivässä ja rotille annoksia 40, 200, 500 ja 1 500 mg/kg päivässä. Rotilla ei esiintynyt lääkkeeseen liittyviä kasvaimia. Hiirillä rilpiviriini oli positiivinen hepatosellulaaristen kasvainten suhteen sekä uroksilla että naarailla. Hiirillä havaitut hepatosellulaariset löydökset voivat olla jyrsijäkohtaisia. Karsinogeenisuustutkimusten pienimmillä testatuilla annoksilla rilpiviriinin systeemiset altistukset (AUC:n perusteella) olivat 21 (hiiret) ja 3 (rotat) kertaa suuremmat kuin ihmisillä havaitut altistukset suositellulla annoksella (25 mg kerran vuorokaudessa).

Mutageenisuus

Rilpiviriini ei ollut genotoksinen bakteerien käänteismutaatiomäärityksessä, hiiren lymfoomamäärityksessä eikä in vivo jyrsijöiden mikronukleusmäärityksessä.

Rilpiviriini osoittautui negatiiviseksi metabolisten aktivaatioiden puuttuessa ja esiintyessä in vitro Amesin käänteismutaatiomäärityksessä ja hiiren lymfoomamäärityksessä. Rilpiviriini ei aiheuttanut kromosomivaurioita hiirillä tehdyssä in vivo -mikronukleuskokeessa.

hedelmällisyyden heikentyminen

Dolutegraviiri ei vaikuttanut urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen rotilla annoksilla, jotka liittyivät altistuksiin, jotka olivat noin 33 kertaa suuremmat kuin altistukset ihmisillä 50 mg:n kerta-annoksilla vuorokaudessa.

Ihmisiä koskevia tietoja rilpiviriinin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Rotilla tehdyssä tutkimuksessa rilpiviriinillä ei ollut vaikutuksia paritteluun tai hedelmällisyyteen, kun rilpiviriiniannos oli enintään 400 mg kilogrammaa kohti vuorokaudessa, mikä on rilpiviriiniannos, joka osoitti äitiystoksisuutta. Tämä annos liittyy altistumiseen, joka on noin 40 kertaa suurempi kuin altistuminen ihmisillä suositellulla annoksella 25 mg kerran vuorokaudessa.

Käyttö erityisryhmissä

Raskaus

Raskausajan altistumisrekisteri

On olemassa raskausajan altistumisrekisteri, jossa seurataan raskauden lopputulosta henkilöillä, jotka ovat altistuneet JULUCA:lle raskauden aikana. Terveydenhuollon tarjoajia kehotetaan rekisteröimään potilaat soittamalla Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) -rekisteriin numeroon 1-800-258-4263.

Riskin yhteenveto

Synnytystulosten seurantatutkimuksesta saadut tiedot ovat osoittaneet, että neuraaliputken epämuodostumien riski on suurentunut silloin, kun JULUCA:n aineosana olevaa dolutegraviiria annetaan hedelmöittymishetkellä, kun sitä käytetään verrattuna muuhun kuin jULUCA:a sisältävään retroviruslääkehoitoon. Koska hermostoputken sulkeutumiseen liittyviä vikoja esiintyy hedelmöityksestä ensimmäisten kuuden raskausviikon aikana, dolutegraviirille hedelmöityksestä ensimmäisten kuuden raskausviikon aikana altistuneilla alkioilla on mahdollinen riski. Lisäksi kaksi viidestä synnynnäisestä epämuodostumasta (enkefalokele ja iniencephalia), joita on havaittu dolutegraviirin käytön yhteydessä, vaikka niitä kutsutaankin usein hermostoputken epämuodostumiksi, voivat esiintyä hermostoputken sulkeutumisen jälkeen, jolloin ajanjakso voi olla myöhempi kuin kuuden raskausviikon jälkeen, mutta ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Koska dolutegraviirin käyttöön liittyvien raportoitujen hermostoputkivikojen tyypit tunnetaan vain rajoitetusti ja koska hedelmöittymisajankohtaa ei välttämättä voida määrittää tarkasti, on harkittava vaihtoehtoista hoitoa JULUCA-valmisteelle hedelmöityshetkellä raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. JULUCA-hoidon aloittamista ei suositella henkilöille, jotka yrittävät aktiivisesti tulla raskaaksi, ellei sopivaa vaihtoehtoa ole (ks. kohta Tiedot).

Jos hedelmällisessä iässä olevat henkilöt, jotka saavat tällä hetkellä JULUCA-hoitoa ja yrittävät aktiivisesti tulla raskaaksi, tai jos raskaus varmistuu raskauden ensimmäisellä raskauskolmanneksella, arvioi JULUCA-valmisteen käytön jatkamisen riskejä ja hyötyjä verrattuna siirtymiseen johonkin muuhun retroviruslääkkeeseen, ja harkitse vaihtoehtoiselle lääkehoidolle siirtymistä. Raskaana oleville henkilöille on kerrottava JULUCA-valmisteelle altistuvaan alkioon kohdistuvasta mahdollisesta riskistä hedelmöityshetkestä raskauden ensimmäisen kolmanneksen ajan. Hyödyn ja riskin arvioinnissa on otettava huomioon sellaiset tekijät kuin vaihtamisen toteutettavuus, siedettävyys, kyky ylläpitää virussuppressiota ja riski siirtymisestä lapselle verrattuna hermostoputken vikojen riskiin .

JULUCA:n käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoja ihmisillä, jotta voitaisiin lopullisesti arvioida lääkkeeseen liittyvää riskiä synnynnäisiin epämuodostumiin ja keskenmenoon. Suurten synnynnäisten epämuodostumien taustariskiä ilmoitetussa väestössä ei tunneta. USA:n väestössä kliinisesti todettujen raskauksien suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenojen arvioitu taustariski on 2-4 % ja 15-20 %.

Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa ei havaittu viitteitä haitallisista kehitystuloksista JULUCA:n aineosilla systeemisillä altistuksilla (AUC), jotka olivat alle (kaneilla) ja 38-kertaiset (rotilla) dolutegraviirille ja altistuksilla rilpiviriinille, jotka olivat 15-kertaiset (rotilla) ja 70-kertaiset (kaneilla) altistuksiin verrattuna, joita on saatu suositellulla ihmisannoksella (RHD-annoksella) käytettäessä (ks. kohta Tiedot).

Tiedot

Ihmisiä koskevat tiedot

Dolutegraviiri

Botswanassa tehdyssä synnytystulosten seurantatutkimuksessa raportoitiin 5 tapausta hermostoputken epämuodostumasta 1683 synnytyksestä (0,3 %) naisille, jotka olivat altistuneetolutegraviiria sisältäville hoito-ohjelmille hedelmöityshetkellä. Vertailun vuoksi voidaan todeta, että neuraaliputkivian esiintyvyys oli 0,1 % (15/14 792 synnytystä) ei-dolutegraviirihoitoa saaneiden ryhmässä ja 0,08 % (70/89 372 synnytystä) HIV-infektoitumattomien ryhmässä. Dolutegraviirilla raportoituihin viiteen tapaukseen kuului yksi enkefalokele-, anenkefalia- ja iniencefalia-tapaus sekä kaksi myelomeningokeleetapausta. Samassa tutkimuksessa yhdellä lapsella 3 840:stä (0,03 %) synnytyksestä, jonka synnyttäjät aloittivat dolutegraviirihoidon raskauden aikana, oli hermostoputkivika, kun taas kolmella lapsella 5 952:sta (0,05 %) synnytyksestä, jonka synnyttäjät aloittivat muun kuin dolutegraviirihoidon raskauden aikana.

Muista lähteistä, kuten APR:stä, kliinisistä tutkimuksista ja markkinoille tulon jälkeisistä tiedoista, tähän mennessä analysoidut tiedot eivät ole riittäviä dolutegraviirin aiheuttaman hermostoputkivian riskin selvittämiseksi.

Edellä kuvatusta synnytystulosten seurantatutkimuksesta ja markkinoille tulon jälkeisistä lähteistä, joissa on yli 1000 raskaudenkeskeytystä raskauden aikana raskaana oleville naisille altistumisesta toisella ja kolmannella raskauskolmanneksella saaduista tiedoista saatujen tietojen mukaan ei ole näyttöä lisääntyneestä haitallisen syntymäsairauden riskin suurentumisesta.

Rilpiviriini

Perusteena APR:lle tehdyille prospektiivisille ilmoituksille, jotka koskivat yli 450:tä raskaudenaikaista altistumista rilpiviriinia sisältäville hoidoille, jotka johtivat elävänä syntyneisiin lapsiin (mukaan lukien yli 290 altistumista ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ja yli 160 altistumista toisen/kolmannen raskauskolmanneksen aikana), ei ollut merkittävää eroa syntymävirheiden yleisessä syntymävirheiden riskissä verrattuna taustatilanteen synnynnäisten virheiden määrään, joka oli 2 %.7 %:n vertailupopulaatiossa Yhdysvalloissa Metropolitan Atlantic Congenital Defects Program (MACDP) -ohjelmassa. Virheiden esiintyvyys elävänä syntyneissä lapsissa oli 1,0 % (95 % CI: 0,2-2,9 %) ja 1,2 % (95 % CI: 0,2-4,4 %) ensimmäisen ja toisen/kolmannen raskauskolmanneksen altistumisen jälkeen rilpiviriiniä sisältäville hoitomuodoille.

Rilpiviriini yhdistettynä taustahoitoon arvioitiin kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 19 HIV-1-infektoitunutta raskaana olevaa henkilöä toisella ja kolmannella kolmanneksella ja synnytyksen jälkeen. Kukin tutkittavista sai rilpiviriinipohjaista hoitoa ilmoittautumishetkellä. Kaksitoista koehenkilöä osallistui tutkimukseen synnytyksen jälkeiseen aikaan asti (6-12 viikkoa synnytyksen jälkeen), ja kuuden koehenkilön raskaustulokset puuttuvat. Rilpiviriinin kokonaisaltistus (C0h ja AUC) oli raskauden aikana noin 30-40 % pienempi kuin synnytyksen jälkeen (6-12 viikkoa). Rilpiviriinin sitoutuminen proteiineihin oli samanlaista (>99 %) toisen raskauskolmanneksen, kolmannen raskauskolmanneksen ja synnytyksen jälkeisen ajanjakson aikana . Yksi tutkittava keskeytti tutkimuksen sikiökuoleman jälkeen 25 raskausviikolla epäillyn ennenaikaisen kalvojen puhkeamisen vuoksi. Niistä 12 koehenkilöstä, jotka olivat lähtötilanteessa virologisesti suppressoituneita (alle 50 kopiota/ml), virologinen vaste säilyi 10:llä koehenkilöllä (83,3 %) kolmannen raskauskolmanneksen ajan ja 9:llä koehenkilöllä (75 %) synnytyksen jälkeisen 6-12 viikon ajan. Kolmannen raskauskolmanneksen aikana saadut virologiset tulokset puuttuivat kahdelta koehenkilöltä, jotka vetäytyivät tutkimuksesta (yksi koehenkilö ei noudattanut tutkimuslääkettä ja yksi koehenkilö peruutti suostumuksensa). Niistä 10:stä lapsesta, joiden HIV-testitulokset olivat saatavilla ja jotka olivat syntyneet 10:lle HIV-1-tartunnan saaneelle raskaana olevalle henkilölle, kaikilla oli negatiiviset HIV-1-testitulokset synnytyshetkellä ja 16 viikon ajan synnytyksen jälkeen. Kaikki 10 imeväistä saivat antiretroviraalista ennaltaehkäisevää hoitoa zidovudiinilla. Rilpiviriini oli hyvin siedetty raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen. Uusia turvallisuushavaintoja ei ollut verrattuna rilpiviriinin tunnettuun turvallisuusprofiiliin HIV-1-infektoituneilla aikuisilla.

Tiedot eläimistä

Dolutegraviiri

Dolutegraviiria annettiin oraalisesti enintään 1 000 mg kiloa kohti vuorokaudessa tiineille rotille ja kaneille tiineyspäivinä 6…17. ja 6…18. ja rotille tiineyspäivänä 6….20…asti imetysaikana/jälkeisen ajan. Suurimmalla testatulla annoksella ei havaittu haitallisia vaikutuksia alkion ja sikiön (rotat ja kaniinit) kehitykseen. Organogeneesin aikana systeeminen altistuminen (AUC) dolutegraviirille oli kaneilla pienempi kuin altistuminen ihmisillä ja rotilla noin 38 kertaa suurempi kuin altistuminen ihmisillä (50 mg kerran vuorokaudessa). Rotilla tehdyssä pre/postnataalista kehitystä koskevassa tutkimuksessa havaittiin kehittyvien jälkeläisten ruumiinpainon pienenemistä imetyksen aikana äidin kannalta toksisella annoksella (noin 32-kertainen ihmisen altistukseen verrattuna, kun annos oli 50 mg kerran vuorokaudessa).

Rilpiviriini

Rilpiviriinia annettiin suun kautta tiineille rotille (40, 120 tai 400 mg/kg/vrk) ja kaneille (5, 10 tai 20 mg/kg/vrk) koko organogeneesin ajan (tiineyspäivinä 6-17 ja 6-19). Merkittäviä toksikologisia vaikutuksia ei havaittu alkion ja sikiön toksisuustutkimuksissa, jotka tehtiin rilpiviriinillä rotilla ja kaneilla altistuksilla, jotka olivat 15 (rotat) ja 70 (kaniinit) kertaa suuremmat kuin altistukset ihmisillä suositellulla annoksella 25 mg kerran vuorokaudessa. Rilpiviriinillä tehdyssä syntymää edeltävässä/jälkeisessä kehitystutkimuksessa, jossa rotille annettiin jopa 400 mg/kg päivässä imetyksen ajan, jälkeläisissä ei havaittu merkittäviä, suoraan lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia.

Laktatointi

Riskin yhteenveto

Tautien valvonta- ja ehkäisykeskukset suosittelevat, että HIV-1-tartunnan saaneet äidit Yhdysvalloissa eivät imettäisi imeväisiään, jotta vältettäisiin HIV-1-infektion postnataalisen tartunnan siirtymisriski.

Ei tiedetä, esiintyykö JULUCAa tai JULUCA:n sisältämiä ainesosia ihmisen äidinmaidossa, vaikuttavatko ne maidon tuotantoon ihmisessä, tai onko niillä vaikutuksia imetettävään lapseen. Kun sitä annettiin imettäville rotille, dolutegraviiria ja rilpiviriinia esiintyi maidossa (ks. tiedot).

Koska on mahdollista, että (1) HIV-1 tarttuu (HIV-negatiivisilla imeväisillä), (2) virusresistenssi kehittyy (HIV-positiivisilla imeväisillä) ja (3) imettävällä imeväisellä voi esiintyä samankaltaisia haitallisia reaktioita kuin aikuisilla, neuvo äitejä olemaan imettämättä, jos he saavat JULUCAa.

Tiedot

Tiedot eläimistä

Dolutegraviiri

Dolutegraviiri oli ensisijainen lääkeaineeseen liittyvä komponentti, joka erittyi imettävien rottien maitoon imetyspäivänä 10 annetun oraalisen 50 mg:n kerta-annoksen (50 mg/ kg) jälkeen, ja maitopitoisuudet olivat enintään noin 1.3-kertaiset verrattuna äidin plasmapitoisuuksiin, jotka havaittiin 8 tuntia annoksen jälkeen.

Rilpiviriini

Eläimillä ei ole tehty tutkimuksia, joissa olisi arvioitu rilpiviriinin erittymistä suoraan maitoon; rilpiviriinia esiintyi kuitenkin maitoa imettävien rottien maidon välityksellä altistuneiden rotanpoikasten plasmassa (annosteltu annos enintään 400 mg/kg päivässä).

Naiset ja miehet, joilla on lisääntymispotentiaalia

Raskausdiagnostiikka

Toteuta raskausdiagnostiikka henkilöille, joilla on hedelmällisyyspotentiaalia, ennen JULUCA-hoidon aloittamista .

Kehonehkäisy

JULUCA-valmistetta tällä hetkellä käyttävillä hedelmällisessä iässä olevilla henkilöillä, jotka yrittävät aktiivisesti tulla raskaaksi, tai jos raskaus varmistuu ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, on arvioitava JULUCA-valmisteen käytön jatkamisen riskejä ja hyötyjä verrattuna toiseen antiretroviraaliseen lääkehoitoon siirtymiseen, ja harkittava vaihtoehtoiseen lääkehoitoon siirtymistä .

Neuvo hedelmällisessä iässä olevia henkilöitä, jotka käyttävät JULUCAa, käyttämään johdonmukaisesti tehokasta ehkäisyä.

Pediatrinen käyttö

JULUCAn turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu lapsipotilailla.

Geriatrinen käyttö

JULUCAa koskeviin kliinisiin tutkimuksiin ei sisältynyt riittävästi 65-vuotiaita ja sitä vanhempia tutkittavia, jotta olisi voitu määritellä, reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat. Yleisesti ottaen on noudatettava varovaisuutta annettaessa JULUCAa iäkkäille potilaille, joiden maksan, munuaisten tai sydämen toiminta on useammin heikentynyt ja joilla on samanaikainen sairaus tai muu lääkehoito .

Munuaisten vajaatoiminta

Potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin tai yhtä suuri kuin 30 ml/min), ei tarvita annostuksen mukauttamista . Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus, suositellaan tehostettua seurantaa haittavaikutusten varalta.

Maksan vajaatoiminta

Potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh:n pistemäärä A tai B), ei tarvita lääkkeen annostuksen säätämistä. Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-pisteytys C) vaikutusta dolutegraviirin tai rilpiviriinin farmakokinetiikkaan ei tunneta .