Slidell valmistui Columbia Collegesta vuonna 1810 ja muutti New Orleansiin vuonna 1819, jossa hän harjoitti merioikeutta, avioitui arvostettuun kreoliperheeseen ja osallistui aktiivisesti politiikkaan. Hän istui Yhdysvaltain kongressissa vuosina 1843-1845.

Presidentti James K. Polk lähetti hänet vuonna 1845 Meksikoon varmistamaan alueellisia myönnytyksiä ja samalla torjumaan lähestyvää sotaa Meksikon kanssa. Vaikka Meksikon hallitus ei ottanut häntä virallisesti vastaan, hän pysyi tarkkailijana sodan aattoon asti. Palattuaan Yhdysvaltoihin hän edusti Louisianaa Yhdysvaltain senaatissa vuosina 1853-1861. Hän oli presidentti James Buchananin vankkumaton kannattaja ja Stephen A. Douglasin jyrkkä vastustaja.

Kun Louisiana erosi, Slidell heitti arkkunsa Konfederaation puolelle. Hän astui konfederaation ulkomaanpalvelukseen ja lähetettiin Ranskaan vuoden 1861 lopulla, mutta matkalla sinne liittovaltion sotalaiva poisti hänet ja Masonin brittiläiseltä höyrylaiva Trentiltä ja vangitsi heidät Fort Warreniin Bostonin satamassa. Britannian hallitus vastusti voimakkaasti tätä toimintaa, ja miehet vapautettiin tammikuussa 1862 presidentti Abraham Lincolnin vaatimuksesta ja ulkoministeri William H. Sewardin vastustuksesta. Ranskassa Slidellin ja Napoleon III:n välit olivat sydämelliset, mutta epäviralliset. Niinpä tämä toinenkin operaatio, kuten Meksikoon suuntautunutkin, ei tuottanut juurikaan tulosta lukuun ottamatta sitä, että rahoitusneuvottelut Pariisin ja Frankfurtin Erlangereiden kanssa johtivat vuoden 1863 konfederaation puuvillalainaan.

Kenraali Robert E. Leen antauduttua Appomattoxissa, Vaasan osavaltiossa, vuonna 1865 Slidell asui perheineen Pariisissa aina Ranskan ja Saksan sotaan asti, jolloin hän muutti Lontooseen.