La cetogénesis, la producción de acetoacetato y β-hidroxibutirato a partir de la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga, se produce únicamente en el hígado. Cuando la producción de glucosa es insuficiente, el organismo pasa a una economía basada en los lípidos. Sin embargo, el cerebro no puede oxidar los ácidos grasos para obtener energía, por lo que la producción de cetonas es protectora (1, 2).

Es bastante notable cómo muchos científicos distinguidos comenzaron a estudiar la cetogénesis hace décadas, entre ellos los profesores H.A. Krebs y Feodor Lynen, galardonados con el premio Nobel. Al principio, la creencia generalizada era que una deficiencia de oxaloacetato en el ciclo del ácido tricarboxílico desviaba el acetil-CoA derivado de la oxidación de los ácidos grasos hacia el acetoacetato, como se describe en una excelente conferencia sobre esta historia publicada por el profesor Krebs en 1966 (3). De hecho, el acetoacetato es el sustrato metabólico preferido en las células de los mamíferos, elegido por encima de la glucosa, los ácidos grasos y otros sustratos (1, 2). Sin embargo, la oxidación del acetoacetato requiere la enzima succinil-CoA:3-ketoácido-CoA transferasa, que no está presente en el hígado; por lo tanto, el hígado no puede oxidar las cetonas, sólo liberarlas.

El desvanecimiento del interés por la teoría del oxaloacetato condujo a la siguiente idea, que la producción de cetonas por el hígado dependía de la concentración de ácidos grasos de cadena larga en la sangre que llegaba al hígado. Sin embargo, utilizando el hígado aislado de rata perfundido, demostramos que el oleato no se convertía significativamente en cetonas hasta seis horas después del inicio del ayuno. Esto demostró que había una señal de encendido y apagado en el hígado para iniciar y terminar la cetogénesis (4).

Mi colega Denis McGarry y yo sabíamos desde el principio que la síntesis de ácidos grasos y la oxidación eran recíprocas, pero no estaba claro cómo se regulaba esta relación. Inicialmente pensamos que el control estaba en el lado lipogénico, pero cuando bloqueamos agudamente la oxidación de ácidos grasos, hubo una reanudación inmediata de la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos, lo que indica que un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos debe estar regulando el proceso. Nos enfrentamos a dos retos: identificar el punto de inhibición e identificar qué lo controlaba. Para investigarlo, comparamos la cetogénesis de los ácidos octanoico y oleico. Sabíamos que el octanoato podía penetrar libremente en la mitocondria y descubrimos que la cetogénesis a partir de él era idéntica tanto en estado de alimentación como de ayuno. La oxidación del octanoato, por tanto, es una medida de la capacidad del sistema β-oxidativo. El oleato, en cambio, tiene que ser transesterificado de oleil-CoA a oleilcarnitina por la enzima carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1) para entrar en la mitocondria. La tasa de oxidación del oleato se multiplicó por seis entre los estados de alimentación y ayuno. Por tanto, concluimos que la regulación se producía a nivel de la CPT1 (4).

¿Cuál era el inhibidor? Sabíamos que había una disminución del glucógeno que acompañaba al aumento de la cetogénesis. Probamos docenas de moléculas en la CPT1, y ninguna de ellas alteraba su actividad. Una mañana McGarry entró en el laboratorio y dijo: «Tiene que ser malonil-CoA. Es el sustrato para la síntesis de ácidos grasos, y también debe ser el inhibidor». Efectivamente, pudimos comprobarlo directamente, y los datos confirmaron su perspicaz hipótesis (5, 6).

Sabíamos que el glucagón era la principal señal de inicio de la cetogénesis hepática (7). Una vez iniciada, la tasa de producción de cetonas depende del nivel de ácidos grasos de cadena larga que llegan al hígado. La señalización del glucagón desencadena la fosforilación y activación de la AMPK. A su vez, la AMPK fosforila las dos acetil-CoA carboxilasas, bloqueando así la síntesis de malonil-CoA. Al mismo tiempo, aumenta la destrucción de malonil-CoA mediante la activación de la malonil-CoA descarboxilasa (Figura (Figura1).1). El descenso de malonil-CoA detiene la síntesis de ácidos grasos y activa la CPT1 y la cetogénesis (8). También hemos demostrado que el sistema de malonil-CoA funciona en el músculo esquelético y cardíaco, aunque estos tejidos no producen cetonas (9).

Interesantemente, posteriormente descubrimos que la interacción de la malonil-CoA y la carnitina con la CPT1 son diferentes en el hígado y el músculo. La inhibición de la CPT1 hepática requiere una concentración de malonil-CoA diez veces mayor que la inhibición de la CPT1 en el músculo y el corazón. A la inversa, la Km para la carnitina es mucho menor en el hígado que en el músculo. Estas diferencias cobraron importancia cuando clonamos y secuenciamos las enzimas del hígado y del músculo.

La disminución de la concentración de malonil-CoA salva la vida durante el ayuno nocturno y, sobre todo, durante el ayuno prolongado o la inanición (1, 2). Sin embargo, también puede ser mortal en la diabetes de tipo 1 no controlada, en la que las concentraciones marcadamente aumentadas de ácidos grasos de cadena larga hacen que el estado químico pase de una cetosis modesta a una cetoacidosis total si no se trata (10).

Un problema más grave que la disminución transitoria de malonil-CoA se produce en individuos que albergan deficiencias genéticas en las enzimas que controlan los niveles de carnitina y la oxidación de las grasas. La deficiencia sistémica de carnitina debida a una mutación en el transportador de carnitina OCTN2 fue la primera causa identificada del síndrome de hipoglucemia hipocetósica, que puede provocar la muerte súbita del lactante (11). La deficiencia de carnitina también provoca insuficiencia hepática, amoníaco elevado, edema cerebral, arritmias cardíacas, cardiomiopatía y debilidad muscular con rabdomiólisis.

En retrospectiva, el descubrimiento del sistema regulador de la malonil-CoA ha tenido una repercusión que va mucho más allá del tema de la cetogénesis. El sistema está activo en el hipotálamo, donde contribuye a la regulación de la ingesta de alimentos, en el corazón, donde la oxidación de los ácidos grasos influye en el resultado del infarto de miocardio, y en el hígado, donde la esteatosis no alcohólica puede disminuir por el aumento de la oxidación de los ácidos grasos, y es relevante en la obesidad, donde el aumento de la función mitocondrial puede causar la pérdida de peso.

Conocí al profesor Krebs cuando enseñaba en UT Southwestern en el curso de bioquímica para los estudiantes de primer año durante varios años. Fue notable y conmovedor que él, el descubridor del ciclo del ácido cítrico, nos felicitara por resolver la cetogénesis.