15.2.1 Mecanismos de acción

Los osógenos pueden actuar para aumentar el número y el volumen de los adipocitos interfiriendo con los reguladores transcripcionales que controlan el flujo de lípidos, la proliferación de los adipocitos y la diferenciación de los mismos, especialmente a través de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (concretamente, PPARα, -δ y -γ; véase el capítulo 6). La activación del heterodímero del receptor retinoide X (RXR)-PPARα estimula la degradación de la β-oxidación de los ácidos grasos . En cambio, la activación del RXR-PPARγ favorece la diferenciación de los progenitores de adipocitos y de los preadipocitos en el tejido adiposo y regula la biosíntesis y el almacenamiento de lípidos . Se ha demostrado que tanto el tributilo como el tifenilo estimulan la adipogénesis in vitro e in vivo. Son ligandos de afinidad nanomolar para el heterodímero RXR-PPARγ y estimulan a los preadipocitos 3T3-L1 para que se diferencien en adipocitos de forma dependiente de PPARγ . Los estudios de cultivo celular con el modelo 3T3L1 también han demostrado que tanto el BPA como el nonilfenol pueden promover la adipogénesis. El metabolito ftalato mono(2-etil-hexil)ftalato (MEHP) es un potente y selectivo activador de PPARγ que promueve la diferenciación de las células 3T3-L1 en adipocitos. Aunque muchos ftalatos son más activos sobre PPARα que sobre PPARγ , es posible que sean los metabolitos que actúan por PPARγ los que provoquen el aumento de peso. Los metabolitos de ftalatos en la orina están presentes en más del 75% de la población estadounidense en cantidades superiores a varios microgramos por litro (véase el capítulo 2) , y un estudio epidemiológico ha observado una asociación entre los metabolitos de ftalatos y el aumento del perímetro de la cintura . Más recientemente, se ha demostrado que los ésteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico (parabenos) promueven la diferenciación de los adipocitos en las células 3T3-L1. La potencia adipogénica aumentaba con la longitud lineal de la cadena alquílica y se asociaba a la activación de PPARγ . Parece cada vez más probable que cualquier ligando de PPARγ pueda influir en la adipogénesis y la obesidad . Esto plantea la cuestión de si las mezclas de dichos ligandos también pueden ser capaces de estimular la adipogénesis a concentraciones más bajas que cada uno por separado, como ya se ha demostrado en el caso de los efectos estrogénicos de los EDC en el crecimiento de las células del cáncer de mama (véase el capítulo 10).

Los adipocitos maduros se generan a partir de células estromales multipotentes (MSC) de tejidos fetales y adultos . Estas MSC pueden diferenciarse en varios tipos celulares diferentes in vitro, incluyendo no sólo tejido adiposo sino también hueso, cartílago y músculo; y la exposición de ratones preñados al tributilo produjo MSC que se diferenciaron preferentemente en adipocitos en lugar de hueso y que mostraron alteraciones epigenéticas en el estado de metilación de algunos genes adipogénicos . Esto demuestra que al menos el tributilo puede actuar alterando tanto el reclutamiento como la diferenciación de las células adiposas. Un momento sensible para tales alteraciones sería durante el desarrollo del tejido adiposo en los primeros años de vida, lo que podría explicar las ventanas de sensibilidad durante la vida fetal o postnatal temprana para el desarrollo de la obesidad (véase el capítulo 13).

Además de los PPAR, otros receptores nucleares también afectan al desarrollo del tejido adiposo . Las hormonas esteroides pueden influir en el almacenamiento de lípidos y la deposición de grasa. La terapia de sustitución hormonal estrogénica puede proteger contra muchos cambios relacionados con la edad y la menopausia en la remodelación del depósito adiposo . Los fitoestrógenos de la soja en la dieta, como la genisteína y la daidzeína, modulan la señalización de los receptores de estrógenos y revierten la acumulación de grasa en el tronco en mujeres posmenopáusicas y en modelos de roedores ovariectomizados. Sin embargo, la exposición fetal o neonatal a los estrógenos puede provocar obesidad en etapas posteriores de la vida. Las crías de roedores tratados con fitoestrógenos durante el embarazo o la lactancia desarrollaron obesidad en la pubertad , especialmente los machos . La exposición neonatal al DES provocó inicialmente una disminución del peso corporal, pero fue seguida de un aumento de peso a largo plazo en la edad adulta en los ratones hembra, aunque no en los machos. Por lo tanto, se deduce que cualquier EDC con actividad estrogénica puede actuar imitando la acción de los estrógenos en la adipogénesis. Mientras que algunas SAE pueden actuar directamente a través de los receptores celulares, otras SAE pueden actuar de forma menos directa, estimulando la síntesis de estrógenos. Se sabe que el tejido adiposo es un lugar de síntesis de estrógenos, y el citoplasma de los adipocitos contiene la enzima aromatasa del citocromo P450, que convierte la testosterona en estrógenos (véase el capítulo 3). Actualmente se sabe que varias SAE pueden influir en la actividad intracelular de la aromatasa y, por tanto, podrían actuar indirectamente para aumentar los niveles intracelulares de estrógenos en los adipocitos, con el consiguiente aumento de la obesidad no sólo en las mujeres, sino también en los hombres.

Otro mecanismo de acción de las SAE puede ser la alteración del equilibrio energético entre la ingesta y el gasto de energía. Esto puede ocurrir al alterar el apetito, la saciedad y las preferencias alimentarias. También puede ocurrir al alterar la actividad física, la tasa metabólica en reposo, la termogénesis adaptativa y las tasas de crecimiento. Aunque se ha demostrado que el BPA induce la obesidad en estudios experimentales y está presente en más del 90% de las muestras de orina en los Estados Unidos, cualquier asociación entre los niveles de BPA en suero humano y la masa grasa sigue siendo inconsistente. Sin embargo, más recientemente, se ha descubierto que los niveles de BPA se correlacionan con los niveles circulantes de adiponectina, leptina y grelina en humanos, lo que sugiere que el BPA también puede actuar interfiriendo en el control hormonal del hambre y la saciedad.