Compuestos de nitrógeno
Un antimetabolito de la L-leucina llamado AL-719 se aisló del caldo de cultivo de diferentes especies de Streptomyces. En este metabolito uno de los dos grupos metilo está sustituido por cloro (71).
Un análogo del ácido glutámico (72) se aisló de una cepa de Streptomyces de producción. Se descubrió que era parcialmente eficaz contra Micrococcus luteus.
Se descubrió que otra especie del género Streptomyces , identificada como S. xanthocidicus, produce un compuesto llamado FR900148 (73). Este compuesto inhibe el crecimiento de bacterias tanto Gram-positivas como Gram-negativas. Se supone que inhibe la biosíntesis de la pared celular. Utilizando métodos físico-químicos se determinó su estructura como ácido 1-N-valil-3-cloro-2,5-dihidro-5-oxo-1H-pirrol-2-carboxílico.
4-Clorotreonina (74) se aisló del estreptomiceto designado OH5093. Presenta la actividad antibiótica contra la levadura Candida.
La armentomicina (75) inhibe el crecimiento de las bacterias en un medio sintético. La biosíntesis de este aminoácido no proteico es catalizada por una peroxidasa que incorpora sustituyentes clorados a la molécula sin una eliminación simultánea de otros grupos funcionales.
Fig. (14). Metabolitos de aminoácidos
La actividad antimetabólica de los di- tri- y oligopéptidos ha sido generalmente reconocida. El compuesto (76) se aisló del caldo de cultivo de Streptomyces sp. 372A. El compuesto inhibe el crecimiento de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, sin embargo, sólo en un medio químicamente definido. La adición de L-glutamina suprime su efecto.
La clorocardina (77) se aisló como antibiótico β-lactámico y presenta actividad biológica contra bacterias del género Pseudomonas in vitro.
Se aisló un nuevo herbicida, la resormicina (78), a partir del estreptomiceto S. platensis, que presenta un efecto biológico significativo contra el alga verde unicelular Selenastrum capricornutum. La resormicina inhibe principalmente el crecimiento en la oscuridad que en la luz. El efecto del compuesto sobre las malas hierbas en los cultivos también se investigó en experimentos de campo.
Un complejo de actinomicinas Z (Z1-Z5) con sólo dos β-depsipéptidos que contienen cloro (79= Z3, 80= Z5) se aisló del conocido S. fradiae . Ambas actinomicinas (Z3 y Z5) exhiben una citotoxicidad significativa contra las células cancerosas.
Las pepticinaminas (A-F) (81= E) que inhiben la transferencia de farnesilo y que pertenecen a la familia de las proteínas fueron aisladas del estreptomiceto OH 4652. Su estructura se determinó mediante RMN y se descubrió que contenían cinco aminoácidos inusuales y ácido O-pentenilcinámico.
Se ha determinado la estructura completa del RP 18.631 (82), un nuevo antibiótico que contiene cloro y está relacionado con la novobiocina, utilizando una combinación de técnicas de degradación y RMN. Son especialmente interesantes los acoplamientos de largo alcance observados en el anillo de pirrol presente en la molécula.
Fig. (15). Otros oligopéptidos.
Las vancomicinas se comercializaron por primera vez hace más de 35 años. Se descubrió que presentaban una excelente actividad contra las bacterias Gram-positivas. Siguen siendo el antibiótico de elección para el tratamiento de las infecciones causadas por Staphylococcus aureus, de cepas resistentes a la meticilina en particular. La vancomicina no se absorbe en el tracto digestivo, por lo que se utiliza preferentemente para el tratamiento de las infecciones intestinales. Todo el grupo de antibióticos glucopéptidos incluye más de 200 estructuras químicas diferentes, incluyendo antibióticos como A42867, A82846, A8350, cloroorienticina, decaplanina, eremomicina, MM 45289, MM 477611, OA-7653, orienticina y UK72051.
De hecho, la vancomicina (82) es producida por Amycolatopsis orientalis , sólo se menciona aquí ya que la cepa se llamaba anteriormente S. orientalis.
La avoparcina, una mezcla de glicopéptidos altamente similares avoparcina α (83) y β (84) pertenece a los antibióticos comercialmente disponibles utilizados principalmente en medicina veterinaria. La aglicona llamada avoparcina ε (85) se aisló posteriormente del caldo de cultivo de Streptomycete.
S. fungicidus produce el antibiótico enduracidina que incluye de nuevo dos compuestos, a saber, las enduracidinas A (86) y B (87). Ambas enduracidinas presentan una elevada actividad antibacteriana in vivo e in vitro contra bacterias Gram-positivas, incluyendo bacterias resistentes a otros antibióticos conocidos. Se aislaron de S. hygroscopicus otros compuestos estructuralmente relacionados con la vancomicina (OA7653A = 88 y OA7653B = 89). Su estructura química se determinó principalmente por EM y RMN. Los compuestos en cuestión contienen 7 residuos de aminoácidos.
Otros antibióticos glicopéptidos complejos (90-96) producidos por S. virginiae contienen galactosa en su estructura química.
Dos neuroprotectinas (A = 97, B = 98), incluyendo la complestatina previamente descrita, se aislaron del caldo de fermentación de Streptomyces Q27107. Las neuroprotectinas protegen a las neuronas telencefálicas primarias cultivadas de glutamato y kainato de una manera dependiente de la dosis
La complestatina (99) se aisló del micelio de S. lavendulae y su estructura se determinó por RMN. Contiene dos aminoácidos inusuales como se muestra en la Fig. 16. El compuesto inhibe la hemólisis de eritrocitos ovinos sensibilizados mediada por el complemento de cobaya y humano a concentraciones de 0,4 y 0,7 μg/ml, respectivamente.
Fig. (16). Antibióticos glicopéptidos
La clorpeptina I (100) se aisló de Streptomyces sp. Se descubrió que contiene principalmente aminoácidos aromáticos y presenta fuertes efectos contra el VIH. Otro antibiótico glucopéptido (101) designado LY264826, relacionado estructuralmente con la vancomicina pero que contiene un azúcar C-metilado en su estructura química, es eficaz contra los enterococos. Se prepararon otros glucopéptidos (102-110) derivados de la teicoplanina y se investigó su actividad contra las bacterias Gram-positivas.
La aglicona se obtuvo por hidrólisis enzimática de la cadena lateral que contiene ácidos grasos y su alquilación reductora adicional dio lugar a productos que mostraban una actividad mucho mayor tanto contra estafilococos como contra enterococos (los compuestos más eficaces eran activos a 0.25 – 2 μg/ml).
La cloptosina (111), que también contiene aminoácidos inusuales, mostró actividad apoptótica contra el adenocarcinoma humano.
El antibiótico glucopéptido A35512B (112) se aisló a partir de un estreptomiceto del suelo.
Se dilucidó la estructura química de los nuevos antibióticos anticancerígenos duocarmicina C1 (113) y C2 (114), aislados del caldo de cultivo de Streptomyces sp. Se comprobó que el antibiótico presentaba una elevada actividad antibacteriana contra las bacterias Gram-positivas (0,01 μg/ml). Ambas duocarmicinas son activas contra la leucemia linfocítica y el sarcoma en ratones . Las duocarmicinas B1 (115) y B2 (116) se aislaron tras la adición de bromo al medio de cultivo. Se aislaron otras siete duocamicinas, pero sólo las duocamicinas C y B contenían un átomo de halógeno. Las pirindamicinas A y B, que posteriormente resultaron ser idénticas a las duocamicinas C1 y C2, se aislaron de un estreptomiceto denominado SF2582. La pirroindomicina A, que no contiene cloro, y la pirroindomicina B, con cloro en su estructura (117), son los principales componentes del complejo antibiótico aislado del caldo de cultivo de S. rugosporus . Al aclarar su estructura mediante métodos físico-químicos se descubrió que contienen un trisacárido y presentan una excelente actividad contra las bacterias Gram-positivas . Un derivado semisintético de la pirroindomicina B (pirroindomicina B-AC-2) (118) tiene una excelente actividad contra las células en fase exponencial, pero no afecta a las células en fase estacionaria. El antibiótico es muy eficaz contra Staphylococcus aureus. Dado que el compuesto presenta realmente efectos antibióticos significativos, se investigó la optimización del proceso de cultivo. Así, por ejemplo, a una concentración de glucosa superior a 7,5 g/l su rendimiento disminuye, sin embargo, la concentración de glucosa no debe disminuir por debajo de 5 g/l ya que el antibiótico no se produce más en estas condiciones. El efecto puede invertirse aumentando el contenido de compuestos nitrogenados como el cloruro de amonio, la arginina o la glutamina. También se investigó el efecto de otros compuestos de carbono, pero se comprobó que algunos de ellos, como la sacarosa o el almidón, se metabolizan mal. Otros compuestos, como la biotina o el L-triptófano, aumentan la producción de pirroindomicina.
La virantomicina (119) aislada de S. nitrosporeus presenta una actividad antiviral y una débil actividad antifúngica. Previene la peroxidación de lípidos en microsomas de hígado de rata. En el ensayo celular, las benzastatinas C y D inhibieron la toxicidad del glutamato en las células N18-RE-105 con valores EC50 de 2,0 y 5,4 μM, respectivamente. La pirroxamicina (98) aislada de un estreptomiceto no identificado resultó inhibir las bacterias Gram-positivas y los dermatofitos.
Fig. (17). Antibióticos indólicos.
Fig. (18). Otros N-heterociclos
De un cultivo de S. sviceus en un fermentador de 250 1 se aislaron casi 0,25 kg del antibiótico U42126 (122) . El antibiótico antimetabolito U-42126 aumentó significativamente la duración de la vida de los ratones con leucemia L1210 portadores de tumores a niveles bajos de la droga sin signos demostrables de toxicidad para los huéspedes.
Se aislaron cantidades aún mayores de un antibiótico (123) que exhibe efectos anticancerígenos con un total de 150 g de compuesto puro de 16 000 1.
S. rishirensis produce un antibiótico nucleósido designado AT265 (124). Su estructura se determinó para ser un 5′-O-sulphamoyl derivado que estimula los grupos del fosfato . Debido a su naturaleza unida, la molécula puede atravesar las membranas celulares. Un derivado de este compuesto (125) designado ascamicina exhibe efectos biológicos similares.
Las clamamicinas A y B (126,127) se aislaron de S. ponicerus (similar a S. cinereoruber).
Dos compuestos antifúngicos de amplio espectro, a saber, la pirrolomicina A y B (128,129) se aislaron de un estreptomiceto . Su estructura se aclaró sobre la base de las propiedades físico-químicas y espectroscópicas (rayos X).
La neopirrolomicina (130), que inhibe el crecimiento de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas y de varios hongos, se aisló de un estreptomiceto.
Una serie de benzoxazinas (131-139) se aisló del caldo de fermentación de S. rimosus. Se descubrió que estos compuestos inhiben la histidina quinasa bacteriana y se produjeron mediante un cultivo controlado con adición de NaBr y NaI. Como se ha mencionado anteriormente, el estreptopitrol (131) inhibe la histidina quinasa reguladora del nitrógeno II de Escherichia coli con una IC50 de 20 μM y presenta una actividad antimicrobiana contra una amplia gama de bacterias y hongos.
S. pyrocinia produce un antibiótico antifúngico pirrolnitrina (140) activo contra las micobacterias. La actividad antimicrobiana puede estar bien correlacionada con la presencia del grupo halógeno y nitro en el anillo aromático.
De S. griseoluteus se aisló un compuesto denominado 593A (141). Se encontró que este compuesto exhibe altos efectos anticancerígenos y antileucémicos.