Menstruación
La menstruación, causada por la retirada de progesterona y estrógenos, marca un fracaso en la consecución del embarazo y la necesidad de desprenderse del revestimiento uterino especializado que resulta de la decidualización espontánea. La singularidad de este proceso se pone de manifiesto por el hecho de que, aunque los niveles de progesterona y estrógenos circulantes disminuyen con la regresión del cuerpo lúteo en los ciclos no fértiles de todos los mamíferos, la menstruación sólo se produce en las hembras humanas y en algunos primates del Viejo Mundo. Además, en las especies que menstrúan, los tejidos que responden a los estrógenos y a la progesterona, como las trompas de Falopio, la vagina y las mamas, no se desprenden cuando los niveles de esteroides ováricos disminuyen. Los mecanismos moleculares desencadenados por la retirada de la progesterona incluyen la activación de la vía transcripcional NF-κB (una de las principales dianas de las citoquinas) y la consiguiente expresión de genes, como el factor asociado a la hemorragia endometrial (EBAF; alias Lefty), una citoquina anti-TGF-β que interfiere en la acción de otros miembros de la familia TGF-β que promueven la integridad del endometrio. Este bloqueo orquestado de las acciones del TGF-β parece iniciar muchos de los acontecimientos posteriores de la menstruación, incluida la elaboración de las MMP.195
La menstruación es un proceso complejo de cambios iniciados por la retirada de la progesterona.196 La zona funcional del endometrio humano está abastecida por arteriolas espirales que, a diferencia de las arterias radiales y basales que las alimentan, son muy sensibles a las hormonas esteroides. En los estudios clásicos de Markee,197 se observó la estructura de los trasplantes endometriales autólogos en la cámara ocular anterior durante la menstruación, lo que sugiere que una fase isquémica causada por la vasoconstricción de las arteriolas y arterias espirales precede al inicio de la hemorragia menstrual entre 4 y 24 horas. Se ha propuesto que la hemorragia se produce después de que las arteriolas y las arterias se relajen, lo que conduce a la hipoxia o a la lesión por reperfusión.
Estos hallazgos de Markee constituyen la base del modelo de vasoconstricción de la menstruación. Sin embargo, la noción de que la menstruación es una consecuencia de la vasoconstricción generalizada y de la hipoxia/anoxia en el funcionalis no está respaldada por los estudios de perfusión endometrial que no han revelado ninguna reducción significativa del flujo sanguíneo endometrial en la fase perimenstrual y durante la menstruación.198 Además, un análisis de la expresión y localización del factor inducible por hipoxia (HIF), un factor de transcripción heterodimérico inducido por la hipoxia y, por lo tanto, un marcador bioquímico de la disponibilidad reducida de oxígeno, no fue revelador. No se observó ningún aumento de las dos subunidades del componente HIF, HIF-lα y HIF-lβ, y no se produjo ninguna localización nuclear de las subunidades HIF en el endometrio humano peri-menstrual.199 Sin embargo, estos estudios no excluyen la posibilidad de que existan regiones localizadas de vasoconstricción e hipoxia.
Una hipótesis alternativa al modelo de vasoconstricción es que la menstruación es una respuesta inflamatoria engendrada por la retirada de la progesterona. La hipótesis de la inflamación está respaldada por dos características: la prominente acumulación de leucocitos en el endometrio en la fase premenstrual,188 y la liberación de enzimas degradantes de la matriz características de una respuesta inflamatoria.200-203 La hipótesis de la inflamación inducida por la retirada de la progesterona está respaldada por la inflamación uterina observada en ratones que carecen de receptores de progesterona. La muerte celular apoptótica, que puede ser desencadenada por mediadores inflamatorios, se produce en la fase secretora tardía primero en las células del estroma y luego se extiende gradualmente por todo el funcionalis.204-206 Se ha demostrado que el rescate de la apoptosis se produce in vivo con la administración de progesterona o hCG exógena.207
Los cambios en las proteínas implicadas en la apoptosis parecen contribuir a la muerte programada regional en el endometrio. La proteína antiapoptótica, CLL/linfoma de células B 2 (Bcl-2), se expresa de forma prominente en el epitelio glandular durante la fase proliferativa; la expresión disminuye en la fase secretora para alcanzar niveles bajos en la fase secretora tardía, cuando se produce la apoptosis.206 Los estudios informan de un patrón inverso de expresión de survivina, un inhibidor de la apoptosis descubierto recientemente. La survivina se une a las proteasas efectoras de la muerte celular, la caspasa-3 y -7, y las actividades de la caspasa-3, -8 y -9 son mayores en la fase secretora. En el epitelio glandular se encuentran índices bajos de expresión de survivina en la fase proliferativa, que alcanzan su máxima expresión en la fase secretoria tardía. La proteína se localizó en los núcleos de las células del funcionalis y en el citoplasma de las células del basalis. Esta distribución diferencial puede indicar que la survivina no es capaz de suprimir la muerte apoptótica en el functionalis en la fase secretoria tardía, pero desempeña esta función en el basalis, lo que concuerda con los patrones observados de muerte celular apoptótica. Los niveles elevados de survivina en las lesiones endometriósicas se correlacionan con la reducción de la muerte apoptótica de las células en estas lesiones.208
Aunque las hipótesis de la vasoconstricción y la inflamación de la menstruación podrían parecer distintas, hay varias características bioquímicas superpuestas de la hipoxia y la inflamación, incluyendo la liberación de citoquinas proinflamatorias y la muerte celular apoptótica que tienden a difuminar las distinciones entre estos modelos. Los cambios vasculares en el endometrio en la fase perimenstrual, resultantes de la isquemia-hipoxia o de la reacción inflamatoria, conducen a la extravasación de sangre. La autofagia y la heterofagia son evidentes, así como la muerte celular apoptótica. Las capas superficiales del endometrio se distienden por la formación de hematomas; posteriormente se desarrollan fisuras que conducen al desprendimiento de fragmentos de tejido y al desprendimiento final del funcionalismo. El efluente menstrual resultante contiene los fragmentos de tejido mezclados con sangre, licuados por la actividad fibrinolítica del endometrio. Si el flujo sanguíneo es excesivo, puede haber coágulos de distinto tamaño.
Los componentes inflamatorios de la menstruación pueden ser esenciales para el rápido restablecimiento de la integridad del tejido que se produce tras la descamación del endometrio.196 La retirada de la progesterona, como conocido mediador antiinflamatorio de la fase secretora, probablemente participa en el inicio de los cambios inflamatorios, incluida la inducción de las MMP, el activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA) y el activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA), y la expresión de PAI-1.196,209,210 En la menstruación y con la retirada de la progesterona, la Cox-2 se eleva drásticamente a través del NF-κB con la inducción de prostaglandinas y lipoxigenasas (LOX).211 Una lipoxigenasa, la LOX15, se expresa con la retirada de la progesterona. Dado que la LOX15 es responsable de la producción del eicosanoide antiinflamatorio lipoxina A4 (LXA4), su expresión puede ayudar a reducir las respuestas inflamatorias.212 Sorprendentemente, también se ha demostrado recientemente que la LXA4 es un potente agonista de los receptores de estrógenos213 y podría funcionar para facilitar la reparación del endometrio, especialmente durante la menstruación, cuando los niveles de estrógenos circulantes son bajos, pero el ERα (al menos en la zona basal) permanece elevado.185
La duración de la menstruación en los ciclos ovulatorios es variable, generalmente dura de 4 a 6 días y suele ser similar de un ciclo a otro en cualquier mujer ovulatoria individual. La duración del flujo se considera anormal si es inferior a 2 días o superior a 7 días. La cantidad de sangre que se pierde en una menstruación normal oscila entre 25 y 60 mL, siendo mayor cuando existen trastornos de la coagulación y de las plaquetas. La pérdida de más de 60 mL al mes se asocia a la anemia ferropénica.
La menstruación y la posterior regeneración de la capa funcionalis destacan por la ausencia de desarrollo de sinequias. La mayoría de los casos de sinequias uterinas que causan el síndrome de Asherman se producen después de un legrado relacionado con el embarazo, especialmente cuando el legrado se realiza durante las primeras 4 semanas del período posparto, cuando el útero es especialmente vulnerable.214 El síndrome de Asherman suele estar asociado también a una infección.