Graduado en el Columbia College en 1810, Slidell se trasladó a Nueva Orleans (La) en 1819, donde ejerció el derecho marítimo, se casó con una distinguida familia criolla y participó activamente en la política. Fue miembro del Congreso de los Estados Unidos de 1843 a 1845.

En 1845 fue enviado a México por el presidente James K. Polk para asegurar concesiones territoriales y al mismo tiempo evitar la guerra que se avecinaba con ese país. Aunque no fue recibido oficialmente por el gobierno mexicano, permaneció como observador hasta la víspera de la guerra. De regreso a los Estados Unidos, representó a Luisiana en el Senado de los Estados Unidos de 1853 a 1861. Fue un firme partidario del presidente James Buchanan y un vigoroso opositor de Stephen A. Douglas.

Cuando Luisiana se separó, Slidell echó su suerte con la Confederación. Al entrar en el servicio exterior de la Confederación, fue enviado a Francia a finales de 1861, pero en su camino, él y Mason fueron sacados por un buque de guerra federal del vapor británico Trent y encarcelados en Fort Warren en el puerto de Boston. El gobierno británico protestó enérgicamente por esta acción, y los dos hombres fueron liberados en enero de 1862 ante la insistencia del presidente Abraham Lincoln y las objeciones del secretario de Estado William H. Seward. En Francia, las relaciones de Slidell con Napoleón III, aunque cordiales, seguían siendo extraoficiales. Así, esta segunda misión, al igual que la de México, tuvo pocos resultados, salvo que las negociaciones financieras con los Erlanger de París y Frankfurt condujeron al préstamo confederado de algodón de 1863.

Después de la rendición del general Robert E. Lee en Appomattox, Virginia, en 1865, Slidell y su familia vivieron en París hasta la guerra franco-alemana, cuando se trasladó a Londres.