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El factor inhibidor de la migración de los macrófagos de cobaya fue la primera linfocina que se descubrió (Bloom y Bennett, 1966; David, 1966). Se descubrió que la expresión de la actividad de MIF se correlaciona bien con la hipersensibilidad retardada y la inmunidad celular en humanos. La actividad de MIF pudo detectarse en la sinovia de pacientes con artritis reumatoide. La expresión de MIF en sitios de inflamación sugirió un papel del mediador en la regulación de la función de los macrófagos en la defensa del huésped. Weiser et al. (1989) aislaron un ADNc que codifica el factor inhibidor de la migración de los macrófagos humanos.

Por análisis de Northern blot, Paralkar y Wistow (1994) demostraron un tamaño único de ARNm de MIF (unos 800 nucleótidos) en todos los tejidos humanos examinados. En contraste con informes anteriores, no encontraron evidencia de múltiples genes para MIF en el genoma humano.

Paralkar y Wistow (1994) demostraron que el gen MIF es notablemente pequeño; tiene 3 exones separados por intrones de sólo 189 y 95 pb, y abarca menos de 1 kb.

Kozak et al. (1995) encontraron que la estructura exón/intrón del gen Mif del ratón se parece a la del gen humano. Bozza et al. (1995) encontraron que el gen Mif del ratón abarca menos de 0,7 kb de ADN cromosómico y está compuesto por 3 exones.

Esumi et al. (1998) presentaron pruebas de que el gen de la D-dopacromo tautomerasa (DDT; 602750) en humanos y en ratones es idéntico en su estructura de exones a MIF. Ambos genes tienen 2 intrones que están situados en posiciones equivalentes, en relación con una repetición de 2 veces en la estructura de la proteína. Aunque en posiciones similares, los intrones están en fases diferentes en relación con el marco de lectura abierto. Existen otros miembros de esta superfamilia en nematodos y una planta, y un gen relacionado en C. elegans comparte una posición de intrón con MIF y DDT. Además de las similitudes en la estructura, los genes de DDT y MIF están estrechamente vinculados en el cromosoma 22 humano y el cromosoma 10 del ratón.

Bernhagen et al. (1993) identificaron la MIF como una importante proteína secretada liberada por las células de la hipófisis anterior en cultivo e in vivo en respuesta a la estimulación con lipopolisacárido bacteriano. Concluyeron que desempeña un papel central en la respuesta tóxica a la endotoxemia y posiblemente al shock séptico.

Bucala (1996) revisó los estudios que condujeron al descubrimiento de un mediador hipofisario que parecía actuar como hormona contrarreguladora de la acción de los glucocorticoides dentro del sistema inmunitario. Aislado como producto de las células de la hipófisis anterior murina, este péptido fue secuenciado y se descubrió que era el homólogo de MIF en el ratón. El MIF tiene la propiedad única de ser liberado por los macrófagos y las células T en respuesta a concentraciones fisiológicas de glucocorticoides. La secreción de MIF está estrechamente regulada y disminuye a altas concentraciones de esteroides antiinflamatorios. Una vez liberada, la MIF «anula» o contrarresta los efectos inmunosupresores de los esteroides sobre la activación de las células inmunitarias y la producción de citoquinas. Bucala (1996) afirmó que, dado que los glucocorticoides son una parte integral de la respuesta global del huésped a la infección o a la invasión de tejidos, la función fisiológica de la MIF es actuar en un foco inflamatorio o en un ganglio linfático para contrarrestar el profundo efecto inhibidor de los esteroides sobre la respuesta inmunitaria.

Usando MIF de longitud completa como cebo en un cribado de hibridación de levadura de una biblioteca de ADNc cerebral, Kleemann et al. (2000) capturaron la proteína de unión al dominio de activación de Jun (JAB1, o COPS5; 604850) como socio de interacción de MIF. Mediante experimentos de coimmunoprecipitación y pull-down, Kleemann et al. (2000) confirmaron la asociación específica MIF-JAB1. El análisis de microscopía confocal demostró que el complejo MIF-JAB1 se localiza en el citosol cerca de la membrana plasmática periférica, lo que sugiere una posible conexión entre MIF y las vías de señalización de las integrinas. Los análisis de reportero de luciferasa y de desplazamiento de gel mostraron que MIF endógeno y exógeno inhibía la actividad transcripcional de la proteína activadora-1 (AP1; 165160) inducida por JAB1, pero no interfería con la actividad del factor nuclear kappa-B (NFKB; 164011). Asimismo, el MIF recombinante inhibió la actividad del factor de necrosis tumoral (TNF; 191160) inducida por JNK (601158) y estimulada por JAB1. MIF también indujo la expresión de p27 (CDKN1B; 600778) y reflejó la detención del crecimiento mediada por CDKN1B mediante la inhibición de la degradación de CDKN1B dependiente de JAB1. El análisis de las mutaciones indicó que un péptido de MIF de 16 residuos que abarcaba los aminoácidos 50 a 65, incluido el cys60, competía fuertemente con el MIF de tipo salvaje por la unión de JAB1. Kleemann et al. (2000) sugirieron que la señalización a través de MIF-JAB1 es independiente de un posible receptor de MIF y señalaron que JAB1 es la única proteína que ha demostrado interactuar con MIF.

Del nematodo parásito Brugia malayi, un agente etiológico de la filariasis linfática, Pastrana et al. (1998) clonaron un ADNc que codifica una proteína (BmMif) que es un 42% idéntica a la MIF humana. También se encontraron homólogos de la MIF en especies de filarias relacionadas. El análisis funcional demostró que tanto la MIF derivada del parásito como la humana, cuando se colocan junto a las células, inhiben la migración aleatoria de monocitos/macrófagos, pero cuando se colocan lejos de las células aumentan la migración de monocitos/macrófagos. Pastrana et al. (1998) concluyeron que los parásitos de la filaria producen citoquinas homólogas que tienen el potencial de modificar el entorno inmunológico del huésped, afectando así a la capacidad del parásito para sobrevivir in vivo.

Roger et al. (2001) demostraron que los macrófagos de ratón transfectados con ARNm de Mif en antisentido y los macrófagos de ratones Mif -/ son hiporreactivos a la estimulación con lipopolisacáridos (LPS), pero no a la estimulación con bacterias grampositivas, como demuestra la reducción de la producción de TNFA e IL6 (147620). Las células tratadas con el antisentido de Mif y los macrófagos de ratones deficientes en Mif, expresaron un ARNm y una proteína reducidos de Tlr4 (603030), pero no de Tlr2 (603028). Los análisis de EMSA y del promotor indicaron que la expresión deficiente de Mif perjudica la actividad basal del factor de transcripción PU.1 (165170) del gen Tlr4 del ratón, lo que resulta en una expresión reducida de la proteína Tlr4 y en la capacidad de respuesta al LPS y a las bacterias gramnegativas. Roger et al. (2001) sugirieron que la inhibición de la actividad de MIF puede beneficiar a las personas con shock séptico gramnegativo.

Amin et al. (2003) determinaron que la MAPK (véase MAPK1; 176948) y la PI3K (véase PIK3CA; 171834) eran críticas para la migración dependiente de la MMIF de las células endoteliales de la microvasculatura dérmica humana a través de la membrana basal, pero la Src (190090) y la quinasa p38 (600289) no eran esenciales. La MMIF recombinante también indujo aumentos dependientes del tiempo en la fosforilación de proteínas a lo largo de las vías de señalización MAPK y PI3K.

Usando microscopía de inmunofluorescencia, Bernhagen et al. (2007) demostraron que las células que expresaban MIF inducían la detención de monocitos a través de CXCR2 (IL8RB; 146928) y la detención de células T a través de CXCR4 (162643), pero no a través de CXCR1 (IL8RA; 146929) o CXCR3 (300574). El análisis en transwell reveló que MIF estimulaba la quimiotaxis de los leucocitos a través de CXCR2 y CXCR4 y provocaba una rápida activación de las integrinas (por ejemplo, ITGAL (153370)/ITGB2 (600065)), así como la movilización del calcio. Los análisis de citometría de flujo, microscopía de fluorescencia y pull-down mostraron que MIF interactuaba con CXCR2 y CXCR4 y se colocalizaba con CD74 (142790). La detención de monocitos en ratones propensos a la aterosclerosis requería Mif y Cxcr2, y las respuestas inflamatorias inducidas por Mif en ratones también dependían de Cxcr2. El bloqueo mediado por anticuerpos de Mif, pero no de los ligandos canónicos de Cxcr2 y Cxcr4, en ratones Apoe (107741) -/- con una dieta alta en grasas con aterosclerosis condujo a la regresión de la placa. Bernhagen et al. (2007) propusieron que dirigirse al MIF en individuos ateroscleróticos puede ser una opción terapéutica.

Arjona et al. (2007) demostraron que los pacientes con infección aguda por el virus del Nilo Occidental (VNO; véase 610379) presentaban mayores niveles de FIM en el plasma y el líquido cefalorraquídeo. Los estudios en ratones (véase MODELO ANIMAL) mostraron que la MIF está implicada en la patogénesis del VNO y sugirieron que los enfoques farmacoterapéuticos dirigidos a la MIF pueden ser útiles en el tratamiento de la encefalitis por el VNO.

Miller et al. (2008) demostraron que el MIF, un regulador de la inflamación, se libera en el corazón isquémico, donde estimula la activación de la AMPK (véase 602739) a través de CD74, promueve la captación de glucosa y protege el corazón durante la lesión por isquemia-reperfusión. La supresión de la línea germinal del gen Mif impide la señalización de la AMPK isquémica en el corazón del ratón. Los fibroblastos humanos con un polimorfismo del promotor de MIF de baja actividad presentan una disminución de la liberación de MIF y de la activación de AMPK durante la hipoxia. Así pues, MIF modula la activación de la vía cardioprotectora AMPK durante la isquemia, vinculando funcionalmente la inflamación y el metabolismo en el corazón. Miller et al. (2008) anticiparon que la variación genética en la expresión de MIF puede influir en la respuesta del corazón humano a la isquemia por la vía de la AMPK, y que el genotipo de MIF de diagnóstico podría predecir el riesgo en pacientes con enfermedad arterial coronaria.

Por medio de análisis de retrocruzamiento interespecíficos, Kozak et al. (1995) demostraron que el gen Mif del ratón se mapea en el cromosoma 10. Mapearon 9 loci adicionales que contenían secuencias relacionadas, aparentemente todos pseudogenes procesados, en los cromosomas de ratón 1, 2, 3, 7, 8, 9, 12, 17 y 19. Bozza et al. (1995) también mapearon el gen en el cromosoma 10 del ratón (entre Bcr y S100b, que habían sido mapeados en los cromosomas humanos 22q11 y 21q22.3, respectivamente). Analizaron varios pseudogenes y mapearon 3 de ellos a los cromosomas 1, 9 y 17 del ratón.

Kozak et al. (1995) determinaron que el genoma humano no contiene pseudogenes de FIM. Budarf et al. (1997) realizaron una PCR de panel híbrido de células somáticas con cebadores específicos para humanos para localizar el gen en el cromosoma 22q11.2 humano. También realizaron hibridación fluorescente in situ y encontraron un mapeo inequívoco de MIF en el cromosoma 22q. Kozak et al. (1995) habían mapeado el gen MIF humano en el cromosoma 19.

Donn et al. (2001) identificaron una transición de G a C en la posición -173 del gen MIF (153620.0001) y examinaron este polimorfismo en 117 pacientes con artritis reumatoide juvenil sistémica (604302) y 172 controles sanos no relacionados. Descubrieron que los individuos que poseían el alelo MIF-173C tenían un mayor riesgo de padecer la enfermedad (p = 0,0005). Donn et al. (2002) examinaron el alelo MIF-173C en un grupo de 88 pacientes con artritis reumatoide juvenil de fenotipos clínicos diversos. Confirmaron el aumento del riesgo de susceptibilidad a la artritis reumatoide juvenil y también descubrieron que el aumento del riesgo no se limitaba a ningún subgrupo clínico.

Entre sus muchas funciones biológicas, el MIF induce la inflamación en la interfaz entre el sistema inmunitario y el eje de estrés hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Koebernick et al. (2002) demostraron que los ratones knockout deficientes en Mif no pudieron controlar una infección con Salmonella typhimurium de tipo salvaje. Varias medidas indicaron que la MIF es un mediador clave en la respuesta del huésped a esta infección. MIF no sólo promueve el desarrollo de una respuesta Th1 protectora, sino que mejora la enfermedad al alterar los niveles de intermediarios de nitrógeno reactivo y hormonas corticosteroides, que ejercen funciones inmunosupresoras.

Wang et al. (2006) señalaron que se ha observado un aumento de los niveles de MIF, posiblemente derivado de los eosinófilos, en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes asmáticos (Rossi et al., 1998). Wang et al. (2006) compararon ratones Mif -/- con ratones de tipo salvaje utilizando un modelo de ratón de inflamación pulmonar. Los ratones Mif -/- presentaban reducciones significativas de la IgE sérica y del reclutamiento de células inflamatorias alveolares, una reducción de las citocinas y quimiocinas séricas y del BALF, y un deterioro de la activación de las células T Cd4 (186940). Los ratones de tipo salvaje mostraron un aumento de los niveles de Mif en el BALF. El fenotipo de inflamación de las vías respiratorias inducido por antígenos pudo restaurarse en los ratones Mif -/- mediante la reconstitución con mastocitos de tipo salvaje. Wang et al. (2006) concluyeron que el MIF derivado de los mastocitos es esencial para la enfermedad alérgica de las vías respiratorias inducida experimentalmente.

Arjona et al. (2007) descubrieron que el bloqueo de la acción de Mif en ratones, ya sea mediante un anticuerpo, un antagonista de molécula pequeña o la supresión del gen, aumentaba la resistencia a la letalidad del VN. La PCR y la microscopía confocal mostraron que los ratones que carecían de Mif tenían una menor carga viral e inflamación cerebral, así como una menor Tnf circulante, que los ratones de tipo salvaje. La inyección de colorante azul de Evans demostró que la barrera hematoencefálica permanecía intacta en los ratones Mif -/-, pero no en los ratones de tipo salvaje, tras la provocación del VNO. Arjona et al. (2007) concluyeron que el MIF está implicado en la patogénesis del VNO y que los enfoques farmacoterapéuticos dirigidos al MIF pueden ser útiles para tratar la encefalitis por el VNO.

El símbolo MIF también se utiliza para el factor inhibidor mulleriano (600957), pero para evitar confusiones, se ha declarado que el símbolo preferido para este último gen es AMH, para la hormona antimulleriana.