Se atribuye a Albert Einstein la frase: «La definición de locura es hacer lo mismo una y otra vez, pero esperar resultados diferentes». Es probable que no lo dijera realmente, pero independientemente de su origen, esta ocurrencia se pone de manifiesto al leer el comunicado de prensa de Eisai sobre el inicio de nuevos ensayos con BAN2401.

Ayer mismo, la farmacéutica japonesa y su socio estadounidense Big Biotech, Biogen, anunciaron que iban a suspender varios ensayos de última fase de su fármaco clave para la enfermedad de Alzheimer (EA), el aducanumab, y otras pruebas de fases anteriores, después de que un grupo de expertos independientes dijera que iba a fracasar.

Esto hizo que las acciones de las empresas cayeran en picado y que Biogen perdiera unos 18.000 millones de dólares de su capitalización bursátil; tanto el índice Nasdaq Biotech como el S&P Biotech también se vieron afectados, dado el peso de Biogen en las acciones biotecnológicas.

Se perdonaría que Eisai se tomara un respiro y reflexionara: Todavía no se han publicado los datos completos y habrá que hacer un postmortem adecuado. Pero sólo 24 horas más tarde, está buscando empujar con otro intento de AD con un fármaco separado, BAN2401, aunque su objetivo como un anti-amiloide, ahora seguramente uno de los objetivos más fallidos en biofarmacia, no es tan diferente de aducanumab.

Este nuevo ensayo de fase 3, que acaba de comenzar, analizará a 1.566 pacientes con deterioro cognitivo leve, o demencia leve de la enfermedad de Alzheimer, con acumulación de amiloide, enfrentándolo a placebo.

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Esto se produce después de la bolsa de datos mixtos que salieron del fármaco el año pasado, específicamente en la reunión del CTAD en Barcelona, que trató de utilizar los análisis de subgrupos y los datos de biomarcadores para construir el argumento de que el fármaco antiamiloide estaba mostrando un efecto significativo en la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Hubo mucha expectación cuando las dos compañías comunicaron los datos de 18 meses del ensayo de fase 2 en la AAIC a principios de año, cuando se encontró un efecto significativo sobre el deterioro cognitivo en pacientes con EA leve que no se había mostrado a los 12 meses, el criterio de valoración principal del estudio. El estudio también reveló un efecto sorprendente sobre la acumulación de placa amiloide en el cerebro, eliminando los signos de ésta en los escáneres PET en más del 80% de los pacientes.

Sin embargo, había un problema con el conjunto de datos, y era un gran desequilibrio en la proporción de pacientes que eran portadores de APOE4, una mutación que aumenta el riesgo de desarrollar EA, en el grupo de dosis alta (10 mg/kg quincenales) que parecía estar obteniendo el mayor beneficio del fármaco.

El desequilibrio se debió a las exigencias normativas de dejar de reclutar portadores de APOE4 en el estudio por temor a los efectos secundarios, lo que llevó a sugerir que el beneficio del fármaco podría haberse sobrestimado.

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En el CTAD, Biogen y Eisai trataron de responder a esas sugerencias con una serie de análisis que, según ellos, demuestran que el desequilibrio del portador de APO4 no amplificó los efectos de BAN2401, y según el científico de Eisai Chad Swanson, Ph.D., director sénior de investigación clínica para neurología, puede haber subestimado su beneficio, ya que a los pacientes con la mutación les fue mejor con el fármaco que a los que no la tenían.

Dijo en su momento que había un «efecto estadísticamente significativo de un 30% menos de declive en la progresión de la enfermedad observado para la dosis quincenal de 10 mg/kg frente al placebo a los 18 meses en ADCOMS fue impulsado por el efecto del tratamiento con BAN2401 y no por un desequilibrio en la asignación de los sujetos por el estado de APOE4.»

Pero el continuo escepticismo sobre BAN2401 parece provenir del pequeño número de portadores de APOE4 en el grupo de dosis alta en relación con el placebo y un análisis combinado de los grupos de 10 mg/kg quincenal y mensual. Este último mostró un 21% menos de declive global frente al placebo en la puntuación ADCOMS a los 18 meses, pero eso estaba sesgado hacia el grupo de portadores que tuvo un 25% de beneficio en comparación con el 6% de los no portadores.

Los analistas de Jefferies dijeron que los datos tienen algunos elementos buenos pero «parecen un poco dispersos». En particular, dijeron que era alentador que la progresión de la enfermedad de los portadores y no portadores es generalmente consistente «y sugiere que el brazo de placebo y el desequilibrio de los portadores no ayudaron a impulsar el fármaco».

Eisai, y el socio para esta prueba BioArctic, todavía esperan que este ensayo de confirmación resulte ser un ganador y ayude a establecer las presentaciones regulatorias. Pero la historia del desarrollo de fármacos para la EA arroja una larga sombra, como vimos ayer mismo.

La doctora Gunilla Osswald, directora general de BioArctic, se mostró optimista: «Estamos muy contentos de ver que se ha iniciado el estudio confirmatorio de fase 3 con BAN2401 en la enfermedad de Alzheimer temprana. Hay un plan de reclutamiento rápido y Eisai tiene como objetivo una lectura final ya en 2022».

«El estudio de fase 3 está diseñado para confirmar los resultados positivos de fase 2b observados anteriormente en pacientes con enfermedad de Alzheimer temprana. La intención con BAN2401 es ralentizar la progresión de la enfermedad y mejorar la calidad de vida de los pacientes con Alzheimer.»