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Migration Inhibitory Factor für Meerschweinchenmakrophagen war das erste Lymphokin, das entdeckt wurde (Bloom und Bennett, 1966; David, 1966). Es wurde festgestellt, dass die Expression der MIF-Aktivität gut mit der verzögerten Hypersensibilität und der zellulären Immunität beim Menschen korreliert. MIF-Aktivität konnte in der Synovia von Patienten mit rheumatoider Arthritis nachgewiesen werden. Die Expression von MIF an Entzündungsherden deutet auf eine Rolle des Mediators bei der Regulierung der Funktion von Makrophagen in der Wirtsabwehr hin. Weiser et al. (1989) isolierten eine cDNA, die für den menschlichen Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktor kodiert.

Paralkar und Wistow (1994) wiesen mittels Northern-Blot-Analyse eine einheitliche Größe der MIF-mRNA (etwa 800 Nukleotide) in allen untersuchten menschlichen Geweben nach. Im Gegensatz zu früheren Berichten fanden sie keine Hinweise auf mehrere Gene für MIF im menschlichen Genom.

Paralkar und Wistow (1994) zeigten, dass das MIF-Gen bemerkenswert klein ist; es hat 3 Exons, die durch Introns von nur 189 und 95 bp getrennt sind, und umfasst weniger als 1 kb.

Kozak et al. (1995) stellten fest, dass die Exon/Intron-Struktur des Mif-Gens der Maus der des menschlichen Gens ähnelt. Bozza et al. (1995) stellten fest, dass das Mif-Gen der Maus weniger als 0,7 kb der chromosomalen DNA umfasst und aus 3 Exons besteht.

Esumi et al. (1998) wiesen nach, dass das Gen für D-Dopachrom-Tautomerase (DDT; 602750) bei Mensch und Maus in der Exonstruktur mit MIF identisch ist. Beide Gene haben 2 Introns, die sich an äquivalenten Positionen befinden, bezogen auf eine 2-fache Wiederholung in der Proteinstruktur. Obwohl sie sich an ähnlichen Positionen befinden, sind die Introns in unterschiedlichen Phasen relativ zum offenen Leseraster. Weitere Mitglieder dieser Superfamilie gibt es in Fadenwürmern und einer Pflanze, und ein verwandtes Gen in C. elegans teilt eine Intronposition mit MIF und DDT. Zusätzlich zu den Ähnlichkeiten in der Struktur sind die Gene für DDT und MIF auf dem menschlichen Chromosom 22 und dem Maus-Chromosom 10 eng miteinander verbunden.

Bernhagen et al. (1993) identifizierten MIF als ein wichtiges sezerniertes Protein, das von Hypophysenvorderzellen in Kultur und in vivo als Reaktion auf die Stimulation mit bakteriellem Lipopolysaccharid freigesetzt wird. Sie schlossen daraus, dass es eine zentrale Rolle bei der toxischen Reaktion auf Endotoxämie und möglicherweise septischen Schock spielt.

Bucala (1996) untersuchte Studien, die zur Entdeckung eines hypophysären Mediators führten, der als Gegenregulationshormon für die Glukokortikoidwirkung im Immunsystem zu fungieren scheint. Dieses Peptid wurde als Produkt von Hypophysenvorderzellen der Maus isoliert, sequenziert und als Maus-Homolog von MIF identifiziert. MIF hat die einzigartige Eigenschaft, von Makrophagen und T-Zellen als Reaktion auf physiologische Konzentrationen von Glukokortikoiden freigesetzt zu werden. Die Sekretion von MIF ist streng reguliert und nimmt bei hohen, entzündungshemmenden Steroidkonzentrationen ab. Einmal freigesetzt, hebt MIF die immunsuppressive Wirkung der Steroide auf die Aktivierung der Immunzellen und die Zytokinproduktion auf oder wirkt ihr entgegen. Bucala (1996) stellte fest, dass die physiologische Rolle von MIF darin besteht, an einer Entzündungsstelle oder einem Lymphknoten zu wirken, um die tiefgreifende hemmende Wirkung von Steroiden auf die Immunantwort auszugleichen, da Glukokortikoide ein integraler Bestandteil der globalen Reaktion des Wirts auf eine Infektion oder eine Gewebeinvasion sind.

Unter Verwendung von MIF in voller Länge als Köder in einem Hefe-2-Hybrid-Screening einer cDNA-Bibliothek des Gehirns konnten Kleemann et al. (2000) das Jun activation domain-binding protein (JAB1 oder COPS5; 604850) als Interaktionspartner von MIF identifizieren. Durch Co-Immunopräzipitation und Pull-down-Experimente bestätigten Kleemann et al. (2000) die spezifische MIF-JAB1-Assoziation. Konfokale mikroskopische Analysen zeigten, dass der MIF-JAB1-Komplex im Zytosol nahe der peripheren Plasmamembran lokalisiert ist, was auf eine mögliche Verbindung zwischen MIF und den Integrin-Signalwegen hindeutet. Luziferase-Reporter- und Gel-Shift-Analysen zeigten, dass endogenes und exogenes MIF die JAB1-induzierte Aktivatorprotein-1 (AP1; 165160) Transkriptionsaktivität hemmte, aber die Aktivität des Nuklearfaktors kappa-B (NFKB; 164011) nicht beeinträchtigte. Ebenso hemmte rekombinantes MIF die JAB1-stimulierte und die durch den Tumornekrosefaktor (TNF; 191160) induzierte JNK-Aktivität (601158). MIF induzierte auch die Expression von p27 (CDKN1B; 600778) und spiegelte den CDKN1B-vermittelten Wachstumsstillstand durch Hemmung des JAB1-abhängigen Abbaus von CDKN1B wider. Die Mutationsanalyse zeigte, dass ein MIF-Peptid mit 16 Residuen, das sich über die Aminosäuren 50 bis 65, einschließlich cys60, erstreckt, stark mit Wildtyp-MIF um die JAB1-Bindung konkurriert. Kleemann et al. (2000) vermuteten, dass die Signalübertragung durch MIF-JAB1 unabhängig von einem potenziellen MIF-Rezeptor ist, und stellten fest, dass JAB1 das einzige Protein ist, das nachweislich mit MIF interagiert.

Aus dem parasitären Fadenwurm Brugia malayi, einem Erreger der lymphatischen Filariose, klonierten Pastrana et al. (1998) eine cDNA, die für ein Protein (BmMif) kodiert, das zu 42 % mit dem menschlichen MIF identisch ist. MIF-Homologe wurden auch in verwandten Filarienarten gefunden. Die funktionelle Analyse zeigte, dass sowohl das von Parasiten als auch das vom Menschen stammende MIF, wenn es in der Nähe von Zellen platziert wurde, die zufällige Migration von Monozyten/Makrophagen hemmte, während es, wenn es von Zellen entfernt wurde, die Migration von Monozyten/Makrophagen verstärkte. Pastrana et al. (1998) kamen zu dem Schluss, dass Filarienparasiten Zytokin-Homologe produzieren, die das Potenzial haben, das immunologische Umfeld des Wirts zu verändern und damit die Fähigkeit des Parasiten, in vivo zu überleben, zu beeinflussen.

Roger et al. (2001) zeigten, dass Mäuse-Makrophagen, die mit Antisense-Mif-mRNA transfiziert wurden, und Makrophagen von Mif -/- Mäusen hyporesponsiv auf Lipopolysaccharid (LPS)-Stimulation reagieren, nicht aber auf die Stimulation durch gram-positive Bakterien, wie die verringerte TNFA- und IL6 (147620)-Produktion zeigt. Die mit Mif-Antisense behandelten Zellen und Makrophagen von Mif-defizienten Mäusen exprimierten weniger Tlr4 (603030), aber nicht Tlr2 (603028), mRNA und Protein. EMSA- und Promotor-Analysen wiesen darauf hin, dass eine mangelhafte Mif-Expression die basale PU.1 (165170)-Transkriptionsfaktor-Aktivität des Tlr4-Gens der Maus beeinträchtigt, was zu einer reduzierten Tlr4-Proteinexpression und einer verminderten Reaktionsfähigkeit auf LPS und gramnegative Bakterien führt. Roger et al. (2001) schlugen vor, dass die Hemmung der MIF-Aktivität Menschen mit gram-negativem septischem Schock zugute kommen könnte.

Amin et al. (2003) stellten fest, dass MAPK (siehe MAPK1; 176948) und PI3K (siehe PIK3CA; 171834) für die MMIF-abhängige Migration menschlicher dermaler mikrovaskulärer Endothelzellen durch die Basalmembran von entscheidender Bedeutung sind, während Src (190090) und p38-Kinase (600289) nicht essentiell sind. Rekombinante MMIF induzierte auch zeitabhängige Erhöhungen der Phosphorylierung von Proteinen entlang der MAPK- und PI3K-Signalwege.

Mit Hilfe der Immunfluoreszenzmikroskopie konnten Bernhagen et al. (2007) zeigen, dass MIF-exprimierende Zellen die Blockierung von Monozyten durch CXCR2 (IL8RB; 146928) und die Blockierung von T-Zellen durch CXCR4 (162643), nicht aber durch CXCR1 (IL8RA; 146929) oder CXCR3 (300574) bewirken. Transwell-Analysen ergaben, dass MIF die Chemotaxis von Leukozyten über CXCR2 und CXCR4 stimulierte und eine schnelle Aktivierung von Integrinen (z. B. ITGAL (153370)/ITGB2 (600065)) sowie eine Kalziummobilisierung auslöste. Durchflusszytometrie, Fluoreszenzmikroskopie und Pull-down-Analysen zeigten, dass MIF mit CXCR2 und CXCR4 interagiert und mit CD74 (142790) kolokalisiert. Das Arretieren von Monozyten in Mäusen, die zu Atherosklerose neigen, erforderte Mif und Cxcr2, und die durch Mif in Mäusen ausgelösten Entzündungsreaktionen waren ebenfalls von Cxcr2 abhängig. Die Antikörper-vermittelte Blockade von Mif, aber nicht der kanonischen Liganden von Cxcr2 und Cxcr4, in Apoe (107741) -/- Mäusen, die eine fettreiche Diät mit Atherosklerose erhielten, führte zur Rückbildung der Plaque. Bernhagen et al. (2007) schlugen vor, dass der gezielte Einsatz von MIF bei atherosklerotischen Personen eine therapeutische Option darstellen könnte.

Arjona et al. (2007) zeigten, dass Patienten mit einer akuten Infektion mit dem West-Nil-Virus (WNV; siehe 610379) erhöhte MIF-Konzentrationen im Plasma und in der Zerebrospinalflüssigkeit aufwiesen. Studien an Mäusen (siehe TIERMODELL) zeigten, dass MIF an der WNV-Pathogenese beteiligt ist, und legten nahe, dass pharmakotherapeutische Ansätze, die auf MIF abzielen, bei der Behandlung von WNV-Enzephalitis nützlich sein könnten.

Miller et al. (2008) zeigten, dass MIF, ein vorgelagerter Regulator von Entzündungen, im ischämischen Herzen freigesetzt wird, wo es die AMPK-Aktivierung (siehe 602739) durch CD74 stimuliert, die Glukoseaufnahme fördert und das Herz während einer Ischämie-Reperfusionsverletzung schützt. Die Keimbahndeletion des Mif-Gens beeinträchtigt die ischämische AMPK-Signalgebung im Mäuseherz. Menschliche Fibroblasten mit einem Polymorphismus des MIF-Promotors mit geringer Aktivität haben eine verringerte MIF-Freisetzung und AMPK-Aktivierung während Hypoxie. Somit moduliert MIF die Aktivierung des kardioprotektiven AMPK-Signalwegs während einer Ischämie und stellt somit eine funktionelle Verbindung zwischen Entzündung und Stoffwechsel im Herzen her. Miller et al. (2008) gingen davon aus, dass genetische Variationen in der MIF-Expression die Reaktion des menschlichen Herzens auf Ischämie über den AMPK-Signalweg beeinflussen können und dass eine diagnostische MIF-Genotypisierung das Risiko bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit vorhersagen könnte.

Durch interspezifische Rückkreuzungsanalysen zeigten Kozak et al. (1995), dass das Mif-Gen der Maus auf Chromosom 10 kartiert ist. Sie kartierten 9 weitere Loci mit verwandten Sequenzen, die offenbar alle als Pseudogene prozessiert wurden, auf den Chromosomen 1, 2, 3, 7, 8, 9, 12, 17 und 19 der Maus. Bozza et al. (1995) ordneten das Gen ebenfalls dem Maus-Chromosom 10 zu (zwischen Bcr und S100b, die den menschlichen Chromosomen 22q11 bzw. 21q22.3 zugeordnet worden waren). Sie analysierten mehrere Pseudogene und ordneten 3 von ihnen den Mäusechromosomen 1, 9 und 17 zu.

Kozak et al. (1995) stellten fest, dass das menschliche Genom keine MIF-Pseudogene enthält. Budarf et al. (1997) führten eine somatische Zellhybrid-Panel-PCR mit humanspezifischen Primern durch, um das Gen auf dem menschlichen Chromosom 22q11.2 zu lokalisieren. Sie führten auch eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung durch und fanden eine eindeutige Zuordnung von MIF zu Chromosom 22q. Kozak et al. (1995) hatten das menschliche MIF-Gen auf Chromosom 19 kartiert.

Donn et al. (2001) identifizierten einen G-zu-C-Übergang an Position -173 des MIF-Gens (153620.0001) und untersuchten 117 Patienten mit systemischer juveniler rheumatoider Arthritis (604302) und 172 nicht verwandte gesunde Kontrollpersonen auf diesen Polymorphismus. Sie fanden heraus, dass Personen, die das MIF-173C-Allel besaßen, ein erhöhtes Erkrankungsrisiko hatten (p = 0,0005). Donn et al. (2002) untersuchten eine Gruppe von 88 Patienten mit juveniler rheumatoider Arthritis unterschiedlicher klinischer Ausprägung auf das MIF-173C-Allel. Sie bestätigten das erhöhte Risiko einer Anfälligkeit für juvenile rheumatoide Arthritis und stellten außerdem fest, dass das erhöhte Risiko nicht auf eine bestimmte klinische Untergruppe beschränkt war.

Neben seinen zahlreichen biologischen Funktionen induziert MIF eine Entzündung an der Schnittstelle zwischen dem Immunsystem und der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Stress-Achse. Koebernick et al. (2002) zeigten, dass Mif-defiziente Knockout-Mäuse eine Infektion mit Wildtyp-Salmonella typhimurium nicht kontrollieren können. Verschiedene Maßnahmen deuteten darauf hin, dass MIF ein Schlüsselmediator bei der Reaktion des Wirts auf diese Infektion ist. MIF fördert nicht nur die Entwicklung einer schützenden Th1-Antwort, sondern bessert auch die Krankheit, indem es den Gehalt an reaktiven Stickstoffzwischenprodukten und Kortikosteroidhormonen verändert, die beide immunsuppressive Funktionen ausüben.

Wang et al. (2006) stellten fest, dass in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit (BALF) von Asthmapatienten (Rossi et al., 1998) erhöhte Konzentrationen von MIF, das möglicherweise von Eosinophilen stammt, beobachtet wurden. Wang et al. (2006) verglichen Mif -/- Mäuse mit Wildtyp-Mäusen in einem Mausmodell für Lungenentzündungen. Mif -/- Mäuse wiesen eine signifikante Verringerung von Serum-IgE und der Rekrutierung von alveolären Entzündungszellen, reduzierte Serum- und BALF-Zytokine und Chemokine sowie eine beeinträchtigte Cd4 (186940)-T-Zellaktivierung auf. Wildtyp-Mäuse zeigten erhöhte Mif-Werte in der BALF. Der Antigen-induzierte Phänotyp der Atemwegsentzündung konnte bei Mif -/- Mäusen durch Rekonstitution mit Wildtyp-Mastzellen wiederhergestellt werden. Wang et al. (2006) kamen zu dem Schluss, dass von Mastzellen abgeleitetes MIF für die experimentell induzierte allergische Erkrankung der Atemwege wesentlich ist.

Arjona et al. (2007) stellten fest, dass die Blockierung der Mif-Wirkung bei Mäusen entweder durch einen Antikörper, einen niedermolekularen Antagonisten oder eine Gendeletion die Resistenz gegen WNV-Letalität erhöht. PCR und konfokale Mikroskopie zeigten, dass Mäuse, denen Mif fehlte, eine geringere Viruslast und Gehirnentzündung sowie ein niedrigeres zirkulierendes Tnf aufwiesen als Wildtyp-Mäuse. Die Injektion von Evans-Blau-Farbstoff zeigte, dass die Blut-Hirn-Schranke bei Mif -/- Mäusen, nicht aber bei Wildtyp-Mäusen, nach einer WNV-Infektion intakt blieb. Arjona et al. (2007) folgerten, dass MIF an der WNV-Pathogenese beteiligt ist und dass pharmakotherapeutische Ansätze, die auf MIF abzielen, bei der Behandlung von WNV-Enzephalitis nützlich sein könnten.

Das Symbol MIF wird auch für den mullerian inhibitory factor (600957) verwendet, aber um Verwechslungen zu vermeiden, wurde AMH, für anti-mullerian hormone, zum bevorzugten Symbol für das letztgenannte Gen erklärt.