Stickstoffverbindungen

Ein L-Leucin-Antimetabolit namens AL-719 wurde aus der Kulturbrühe verschiedener Streptomyces-Arten isoliert. In diesem Metaboliten ist eine der beiden Methylgruppen durch Chlor ersetzt (71).

Ein Glutaminsäure-Analogon (72) wurde aus einem Produktionsstamm von Streptomyces isoliert. Es erwies sich als teilweise wirksam gegen Micrococcus luteus.

Eine andere Spezies der Gattung Streptomyces, identifiziert als S. xanthocidicus, produziert eine Verbindung namens FR900148 (73). Diese Verbindung hemmt das Wachstum sowohl von grampositiven als auch von gramnegativen Bakterien. Es wird angenommen, dass sie die Zellwandbiosynthese hemmt. Mit Hilfe physikalisch-chemischer Methoden wurde ihre Struktur als 1-N-Valyl-3-chlor-2,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrol-2-carbonsäure bestimmt.

4-Chlorthreonin (74) wurde aus dem Streptomyceten mit der Bezeichnung OH5093 isoliert. Es zeigt eine antibiotische Wirkung gegen den Hefepilz Candida.

Die antimetabolische Aktivität von Di-, Tri- und Oligopeptiden ist allgemein anerkannt. Die Verbindung (76) wurde aus der Kulturbrühe von Streptomyces sp. 372A isoliert. Die Verbindung hemmt das Wachstum von grampositiven und gramnegativen Bakterien, allerdings nur auf einem chemisch definierten Medium. Die Zugabe von L-Glutamin hebt die Wirkung auf.

Chlorocardin (77) wurde als β-Lactam-Antibiotikum isoliert und zeigt in vitro biologische Aktivität gegen Bakterien der Gattung Pseudomonas.

Ein neues Herbizid Resormycin (78) wurde aus dem Streptomyceten S. platensis isoliert und zeigt eine signifikante biologische Wirkung gegen die einzellige Grünalge Selenastrum capricornutum. Resormycin hemmt in erster Linie eher das Wachstum im Dunkeln als im Licht. Die Wirkung der Verbindung auf Unkräuter in Kulturen wurde ebenfalls in Feldversuchen untersucht.

Ein Komplex von Actinomycinen Z (Z1-Z5) mit nur zwei chlorhaltigen β-Depsipeptiden (79= Z3, 80= Z5) wurde aus dem bekannten S. fradiae isoliert. Beide Actinomycine (Z3 und Z5) weisen eine signifikante Zytotoxizität gegen Krebszellen auf.

Pepticinnamine (A-F) (81= E), die den Pharnesyltransfer hemmen und zur Proteinfamilie gehören, wurden aus dem Streptomyceten OH 4652 isoliert. Ihre Struktur wurde mittels NMR bestimmt und es wurde festgestellt, dass sie fünf ungewöhnliche Aminosäuren und O-Pentenylzimtsäure enthalten.

Vancomycine wurden erstmals vor mehr als 35 Jahren vermarktet. Es wurde festgestellt, dass sie eine ausgezeichnete Aktivität gegen grampositive Bakterien aufweisen. Sie sind nach wie vor das Antibiotikum der Wahl für die Behandlung von Infektionen, die durch Staphylococcus aureus, insbesondere durch methicillinresistente Stämme, verursacht werden. Vancomycin wird nicht aus dem Verdauungstrakt resorbiert und wird daher bevorzugt zur Behandlung von Darminfektionen eingesetzt. Die gesamte Gruppe der Glykopeptid-Antibiotika umfasst mehr als 200 verschiedene chemische Strukturen, darunter Antibiotika wie A42867, A82846, A8350, Chloroorienticin, Decaplanin, Eremomycin, MM 45289, MM 477611, OA-7653, Orienticin und UK72051.

Vancomycin (82) wird übrigens von Amycolatopsis orientalis produziert, es wird hier nur erwähnt, weil der Stamm früher als S. orientalis bezeichnet wurde.

Avoparcin, ein Gemisch aus den sehr ähnlichen Glykopeptiden Avoparcin α (83) und β (84), gehört zu den kommerziell erhältlichen Antibiotika, die hauptsächlich in der Tiermedizin eingesetzt werden. Das Aglykon Avoparcin ε (85) wurde später aus der Kulturbrühe von Streptomyceten isoliert.

S. fungicidus produziert das Antibiotikum Enduracidin, das wiederum zwei Verbindungen enthält, nämlich die Enduracidine A (86) und B (87). Beide Enduracidine zeigen in vivo und in vitro eine hohe antibakterielle Aktivität gegen grampositive Bakterien, einschließlich Bakterien, die gegen andere bekannte Antibiotika resistent sind. Weitere, mit Vancomycin strukturell verwandte Verbindungen (OA7653A = 88 und OA7653B = 89) wurden aus S. hygroscopicus isoliert. Ihre chemische Struktur wurde hauptsächlich durch MS und NMR bestimmt. Die fraglichen Verbindungen enthalten 7 Aminosäurereste.

Andere komplexe Glykopeptid-Antibiotika (90-96), die von S. virginiae produziert werden, enthalten Galaktose in ihrer chemischen Struktur.

Zwei Neuroprotektine (A = 97, B = 98) einschließlich des zuvor beschriebenen Complestatins wurden aus der Fermentationsbrühe von Streptomyces Q27107 isoliert. Neuroprotectine schützen primär kultivierte Hühner-Telenzephalus-Neuronen vor Glutamat- und Kainat-induzierten Exzitotoxizitäten in dosisabhängiger Weise

Chlorpeptin I (100) wurde aus Streptomyces sp. isoliert. Es wurde festgestellt, dass es hauptsächlich aromatische Aminosäuren enthält und eine starke Anti-HIV-Wirkung aufweist. Ein weiteres Glykopeptid-Antibiotikum (101) mit der Bezeichnung LY264826, das strukturell mit Vancomycin verwandt ist, aber einen C-methylierten Zucker in seiner chemischen Struktur enthält, ist gegen Enterokokken wirksam. Andere von Teicoplanin abgeleitete Glykopeptide (102-110) wurden hergestellt und ihre Aktivität gegen grampositive Bakterien untersucht.

Das Aglykon wurde durch enzymatische Hydrolyse der Seitenkette, die Fettsäuren enthält, gewonnen, und seine zusätzliche reduktive Alkylierung ergab Produkte, die eine viel höhere Aktivität sowohl gegen Staphylokokken als auch gegen Enterokokken aufwiesen (die wirksamsten Verbindungen waren bei 0.25 – 2 μg/ml).

Chloptosin (111), das ebenfalls ungewöhnliche Aminosäuren enthält, zeigte apoptotische Aktivität gegen menschliche Adenokarzinome.

Das Glykopeptid-Antibiotikum A35512B (112) wurde aus einem Boden-Streptomyceten isoliert.

Die chemische Struktur der neuen Anti-Krebs-Antibiotika Duocarmycin C1 (113) und C2 (114), isoliert aus der Kulturbrühe von Streptomyces sp. wurde aufgeklärt. Es wurde festgestellt, dass das Antibiotikum eine hohe antibakterielle Aktivität gegen grampositive Bakterien aufweist (0,01 μg/ml). Beide Duocarmycine sind gegen Lymphozytenleukämie und Sarkom bei Mäusen wirksam. Die Duocarmycine B1 (115) und B2 (116) wurden nach Zugabe von Brom zum Kulturmedium isoliert. Weitere sieben Duocarmycine wurden isoliert, allerdings enthielten nur die Duocarmycine C und B ein Halogenatom. Die Pyrindamycine A und B, von denen sich später herausstellte, dass sie mit den Duocarmycinen C1 und C2 identisch sind, wurden aus einem Streptomyceten mit der Bezeichnung SF2582 isoliert. Pyrroindomycin A, das kein Chlor enthält, und Pyrroindomycin B mit Chlor in seiner Struktur (117) sind die Hauptbestandteile des aus der Kulturbrühe von S. rugosporus isolierten Antibiotikakomplexes. Bei der Klärung ihrer Struktur mit Hilfe physikalisch-chemischer Methoden wurde festgestellt, dass sie ein Trisaccharid enthalten und eine ausgezeichnete Aktivität gegen grampositive Bakterien aufweisen. Ein halbsynthetisches Derivat von Pyrroindomycin B (Pyrroindomycin B-AC-2) (118) hat eine hervorragende Aktivität gegen Zellen in der exponentiellen Phase, wirkt jedoch nicht auf Zellen in der stationären Phase. Das Antibiotikum ist sehr wirksam gegen Staphylococcus aureus. Da die Verbindung tatsächlich eine signifikante antibiotische Wirkung aufweist, wurde eine Optimierung des Kultivierungsprozesses untersucht. So sinkt beispielsweise bei einer Glukosekonzentration von mehr als 7,5 g/l die Ausbeute, allerdings darf die Glukosekonzentration nicht unter 5 g/l sinken, da das Antibiotikum unter diesen Bedingungen nicht mehr produziert wird. Dieser Effekt lässt sich durch eine Erhöhung des Gehalts an stickstoffhaltigen Verbindungen wie Ammoniumchlorid, Arginin oder Glutamin umkehren. Die Wirkung anderer Kohlenstoffverbindungen wurde ebenfalls untersucht, wobei sich herausstellte, dass einige von ihnen, z. B. Saccharose oder Stärke, nur schlecht verstoffwechselt werden. Andere Verbindungen wie Biotin oder L-Tryptophan erhöhen die Produktion von Pyrroindomycin.

Aus einer Kultivierung von S. sviceus in einem 250 1 Fermenter wurden fast 0,25 kg des Antibiotikums U42126 (122) isoliert. Das Antimetabolit-Antibiotikum U-42126 verlängerte die Lebensdauer von Mäusen, die mit dem Leukämie-Tumor L1210 befallen waren, bei niedrigen Wirkstoffkonzentrationen signifikant und ohne nachweisbare Anzeichen von Toxizität für die Wirte.

Eine noch größere Menge eines Antibiotikums (123) mit krebsbekämpfender Wirkung wurde mit insgesamt 150 g reiner Verbindung aus 16 000 1 isoliert.

S. rishirensis produziert ein Nukleosid-Antibiotikum mit der Bezeichnung AT265 (124). Seine Struktur wurde als ein 5′-O-Sulfamoyl-Derivat bestimmt, das Phosphatgruppen stimuliert. Aufgrund seiner unionisierten Natur kann das Molekül Zellmembranen durchdringen. Ein Derivat dieser Verbindung (125), das als Ascamycin bezeichnet wird, zeigt ähnliche biologische Wirkungen.

Clazamycine A und B (126,127) wurden aus S. ponicerus (ähnlich wie S. cinereoruber) isoliert.

Zwei antimykotische Verbindungen mit breitem Spektrum, nämlich Pyrrolomycin A und B (128,129), wurden aus einem Streptomyceten isoliert. Ihre Struktur wurde auf der Grundlage physikalisch-chemischer und spektroskopischer (Röntgen-)Eigenschaften aufgeklärt.

Neopyrrolomycin (130), das das Wachstum von grampositiven und gramnegativen Bakterien und von verschiedenen Pilzen hemmt, wurde aus einem Streptomyceten isoliert.

Eine Reihe von Benzoxazinen (131-139) wurde aus der Fermentationsbrühe von S. rimosus isoliert. Es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen die bakterielle Histidinkinase hemmen und durch eine kontrollierte Kultivierung mit Zusatz von NaBr und NaI hergestellt wurden. Wie bereits erwähnt, hemmt Streptopyrol (131) die Stickstoffregulator-II-Histidinkinase von Escherichia coli mit einer IC50 von 20 μM und zeigt antimikrobielle Aktivität gegen ein breites Spektrum von Bakterien und Pilzen.

S. pyrocinia produziert ein antimykotisches Antibiotikum Pyrrolnitrin (140), das gegen Mykobakterien aktiv ist. Die antimykobakterielle Aktivität kann gut mit dem Vorhandensein der Halogen- und Nitrogruppe im aromatischen Ring korreliert werden.

Eine Verbindung mit der Bezeichnung 593A (141) wurde aus S. griseoluteus isoliert. Es wurde festgestellt, dass diese Verbindung eine hohe krebshemmende und antileukämische Wirkung aufweist.