Menstruation

Die Menstruation, die durch den Entzug von Progesteron und Östrogen ausgelöst wird, markiert das Ausbleiben einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, die spezialisierte Gebärmutterschleimhaut abzustoßen, die aus der spontanen Dezidualisierung entsteht. Die Einzigartigkeit dieses Prozesses wird durch die Tatsache unterstrichen, dass der zirkulierende Progesteron- und Östrogenspiegel zwar bei allen Säugetieren mit der Rückbildung des Gelbkörpers in unfruchtbaren Zyklen abnimmt, die Menstruation jedoch nur bei weiblichen Menschen und einigen Primaten der Alten Welt auftritt. Bei menstruierenden Spezies werden außerdem Gewebe, die auf Östrogen und Progesteron reagieren, wie Eileiter, Vagina und Brust, nicht abgestoßen, wenn der Steroidspiegel der Eierstöcke sinkt. Zu den molekularen Mechanismen, die durch den Progesteronentzug ausgelöst werden, gehören die Aktivierung des NF-κB-Transkriptionswegs (ein wichtiges Ziel von Zytokinen) und die daraus resultierende Expression von Genen wie dem endometrial bleeding-associated factor (EBAF; auch bekannt als Lefty), einem Anti-TGF-β-Zytokin, das die Wirkung anderer Mitglieder der TGF-β-Familie, die die Integrität des Endometriums fördern, beeinträchtigt. Diese orchestrierte Blockade der Wirkungen von TGF-β scheint viele der nachfolgenden Ereignisse der Menstruation auszulösen, einschließlich der Bildung von MMPs.195

Die Menstruation ist ein komplexer Prozess von Veränderungen, der durch den Entzug von Progesteron eingeleitet wird.196 Die funktionelle Zone des menschlichen Endometriums wird durch Spiralarteriolen versorgt, die im Gegensatz zu den radialen und basalen Arterien, die sie versorgen, sehr empfindlich auf Steroidhormone reagieren. In den klassischen Studien von Markee197 wurde die Struktur autologer Endometriumtransplantate in der vorderen Augenkammer während der Menstruation beobachtet, was darauf hindeutet, dass eine durch Vasokonstriktion der Arteriolen und Spiralarterien verursachte ischämische Phase dem Einsetzen der Menstruationsblutung um 4 bis 24 Stunden vorausgeht. Es wurde vorgeschlagen, dass die Blutung auftritt, nachdem sich die Arteriolen und Arterien entspannt haben, was zu einer Hypoxie oder einer Reperfusionsverletzung führt.

Diese Erkenntnisse von Markee bilden die Grundlage für das Vasokonstriktionsmodell der Menstruation. Die Vorstellung, dass die Menstruation eine Folge von allgemeiner Vasokonstriktion und Hypoxie/Anoxie in der Funktionalis ist, wird jedoch nicht durch Studien zur endometrialen Perfusion gestützt, die keine signifikante Verringerung des endometrialen Blutflusses in der perimenstruellen Phase und während der Menstruation aufzeigen konnten.198 Darüber hinaus war eine Analyse der Expression und Lokalisierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF), eines heterodimeren Transkriptionsfaktors, der durch Hypoxie induziert wird und somit ein biochemischer Marker für reduzierte Sauerstoffverfügbarkeit ist, nicht aufschlussreich. Es wurde keine Hochregulierung der beiden HIF-Komponenten-Untereinheiten, HIF-lα und HIF-lβ, beobachtet, und es fand keine nukleäre Lokalisierung von HIF-Untereinheiten im perimenstruellen menschlichen Endometrium statt.199 Diese Studien schließen jedoch die Möglichkeit lokalisierter Regionen mit Vasokonstriktion und Hypoxie nicht aus.

Eine alternative Hypothese zum Vasokonstriktionsmodell ist, dass die Menstruation eine Entzündungsreaktion ist, die durch den Entzug von Progesteron hervorgerufen wird. Die Entzündungshypothese wird durch zwei Merkmale gestützt: die auffällige Anhäufung von Leukozyten im Endometrium in der prämenstruellen Phase188 und die Freisetzung von matrixabbauenden Enzymen, die für eine Entzündungsreaktion charakteristisch sind.200-203 Die Hypothese einer durch Progesteronentzug ausgelösten Entzündung wird durch die Gebärmutterentzündung gestützt, die bei Mäusen mit fehlenden Progesteronrezeptoren beobachtet wurde. Der apoptotische Zelltod, der durch Entzündungsmediatoren ausgelöst werden kann, tritt in der späten sekretorischen Phase zunächst in den Stromazellen auf und breitet sich dann allmählich in der gesamten Funktionalis aus.204-206 Es wurde gezeigt, dass eine Rettung vor der Apoptose in vivo durch die Verabreichung von Progesteron oder exogenem hCG erfolgt.207

Veränderungen der an der Apoptose beteiligten Proteine scheinen zum regionalen programmierten Tod im Endometrium beizutragen. Das anti-apoptotische Protein B cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2) wird im Drüsenepithel während der proliferativen Phase stark exprimiert; die Expression nimmt in der sekretorischen Phase ab und erreicht in der späten sekretorischen Phase, wenn die Apoptose eintritt, niedrige Werte.206 Studien berichten über ein umgekehrtes Muster der Expression von Survivin, einem kürzlich entdeckten Inhibitor der Apoptose. Survivin bindet an die Effektor-Zelltod-Proteasen Caspase-3 und -7 und blockiert sie. Die Aktivitäten von Caspase-3, -8 und -9 sind in der sekretorischen Phase höher. Die Expression von Survivin im Drüsenepithel ist in der proliferativen Phase gering und erreicht ihren Höhepunkt in der späten sekretorischen Phase. Das Protein war in den Kernen der Zellen in der Funktionalis und im Zytoplasma der Zellen in der Basalis lokalisiert. Diese unterschiedliche Verteilung könnte darauf hinweisen, dass Survivin in der späten sekretorischen Phase nicht in der Lage ist, den apoptotischen Zelltod in der Funktionalis zu unterdrücken, sondern diese Funktion in der Basalis ausübt, was mit den beobachteten Mustern des apoptotischen Zelltods übereinstimmt. Erhöhte Werte von Survivin in endometriotischen Läsionen korrelieren mit einem verminderten apoptotischen Zelltod in diesen Läsionen.208

Obwohl die Hypothesen der Vasokonstriktion und der Entzündung der Menstruation unterschiedlich zu sein scheinen, gibt es mehrere sich überschneidende biochemische Merkmale von Hypoxie und Entzündung, einschließlich der Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und des apoptotischen Zelltods, die die Unterscheidung zwischen diesen Modellen verwischen. Die vaskulären Veränderungen im Endometrium in der perimenstruellen Phase, die entweder auf Ischämie-Hypoxie oder auf eine Entzündungsreaktion zurückzuführen sind, führen zu einer Extravasation von Blut. Es kommt zu Autophagie und Heterophagie sowie zum apoptotischen Zelltod. Die oberflächlichen Endometriumschichten werden durch die Bildung von Hämatomen aufgedehnt; in der Folge entstehen Risse, die zur Ablösung von Gewebefragmenten und schließlich zum Ablösen der Funktionalis führen. Der daraus resultierende Menstruationsausfluss enthält die mit Blut vermischten Gewebefragmente, die durch die fibrinolytische Aktivität des Endometriums verflüssigt wurden. Bei übermäßigem Blutfluss können Gerinnsel unterschiedlicher Größe vorhanden sein.

Die entzündlichen Komponenten der Menstruation können für die rasche Wiederherstellung der Gewebsintegrität, die nach dem Ablösen des Endometriums eintritt, von wesentlicher Bedeutung sein.196 Der Entzug von Progesteron, einem bekannten entzündungshemmenden Mediator der sekretorischen Phase, ist wahrscheinlich am Beginn der entzündlichen Veränderungen beteiligt, einschließlich der Induktion von MMPs, Plasminogenaktivator vom Urokinase-Typ (uPA) und Plasminogenaktivator vom Gewebe-Typ (tPA) sowie der PAI-1-Expression.196,209,210 Während der Menstruation und bei Progesteron-Entzug wird Cox-2 über NF-κB drastisch erhöht, was zur Induktion von Prostaglandinen und Lipoxygenasen (LOX) führt.211 Eine Lipoxygenase, LOX15, wird bei Progesteron-Entzug exprimiert. Da LOX15 für die Produktion des entzündungshemmenden Eicosanoids Lipoxin A4 (LXA4) verantwortlich ist, könnte die Expression dazu beitragen, Entzündungsreaktionen einzudämmen.212 Überraschenderweise hat sich LXA4 kürzlich auch als potenter Östrogenrezeptor-Agonist213 erwiesen und könnte dazu beitragen, die Reparatur des Endometriums zu erleichtern, insbesondere während der Menstruation, wenn die zirkulierenden Östrogenspiegel niedrig sind, ERα (zumindest in der Zona basalis) aber erhöht bleibt.185

Die Dauer der Menstruation in ovulatorischen Zyklen ist variabel, dauert im Allgemeinen 4 bis 6 Tage und ist von Zyklus zu Zyklus bei jeder ovulatorischen Frau ähnlich. Die Dauer der Menstruation wird als anormal betrachtet, wenn sie weniger als 2 Tage oder mehr als 7 Tage beträgt. Die Blutmenge, die bei einer normalen Menstruation verloren geht, liegt zwischen 25 und 60 ml, wobei sie größer ist, wenn Gerinnungs- und Thrombozytenstörungen vorhanden sind. Ein Verlust von mehr als 60 ml pro Monat wird mit Eisenmangelanämie in Verbindung gebracht.

Die Menstruation und die anschließende Regeneration der Funktionalisschicht zeichnen sich durch das Fehlen von Synechien aus. Die meisten Fälle von Uterussynechien, die das Asherman-Syndrom verursachen, treten nach einer schwangerschaftsbedingten Kürettage auf, insbesondere wenn die Kürettage in den ersten 4 Wochen nach der Geburt durchgeführt wird, wenn der Uterus besonders anfällig ist.214 Das Asherman-Syndrom ist in der Regel auch mit einer Infektion verbunden.