Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts „VORSICHTSMASSNAHMEN“

VORSICHTSMASSNAHMEN

Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden mit Dolutegravir berichtet und waren gekennzeichnet durch Hautausschlag, konstitutionelle Befunde und manchmal Organstörungen, einschließlich Leberschäden, gekennzeichnet waren. Diese Ereignisse wurden bei weniger als 1 % der Probanden, die Dolutegravir in klinischen Phase-3-Studien erhielten, berichtet.

Schwere Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen wurden während der Erfahrungen nach der Markteinführung, einschließlich Fällen von Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), mit Rilpivirin-haltigen Regimen berichtet. Während einige Hautreaktionen mit konstitutionellen Symptomen wie Fieber einhergingen, wurden andere Hautreaktionen mit Organdysfunktionen in Verbindung gebracht, einschließlich Erhöhungen der hepatischen Serumbiochemie. Während der klinischen Phase-3-Studien mit Rilpivirin wurden bei 3 % der Probanden behandlungsbedingte Hautausschläge mit einem Schweregrad von mindestens 2 gemeldet. Es wurde kein Hautausschlag des Schweregrades 4 berichtet.

Setzen Sie JULUCA sofort ab, wenn Anzeichen oder Symptome schwerer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf schweren Hautausschlag oder Hautausschlag in Verbindung mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung oder Abschälen der Haut, Schleimhautbeteiligung, Bindehautentzündung, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem, Atemnot). Der klinische Zustand, einschließlich der Laborparameter (Leberaminotransferasen), sollte überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Ein verzögerter Abbruch der Behandlung mit JULUCA nach Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die ein Dolutegravir- oder Rilpivirin-haltiges Regime erhalten, wurde über hepatische unerwünschte Ereignisse berichtet. Bei Patienten mit einer zugrundeliegenden Hepatitis B oder C oder einer deutlichen Erhöhung der Transaminasen vor der Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für eine Verschlimmerung oder Entwicklung von Transaminasenerhöhungen. Darüber hinaus waren bei einigen Patienten, die dolutegravirc-haltige Therapien erhielten, die erhöhten Transaminasen mit einem Immunrekonstitutionssyndrom oder einer Hepatitis-B-Reaktivierung vereinbar, insbesondere dann, wenn die Anti-Hepatitis-Therapie abgesetzt wurde. Fälle von Lebertoxizität, einschließlich erhöhter Serum-Leberbiochemie und Hepatitis, wurden auch bei Patienten berichtet, die ein Dolutegravir- oder Rilpivirin-haltiges Regime erhielten und keine vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren aufwiesen. Es wurde über arzneimittelbedingte Leberschäden, die zu akutem Leberversagen führten, mit Dolutegravir-haltigen Produkten berichtet, einschließlich Lebertransplantation mit TRIUMEQ (Abacavir, Dolutegravir und Lamivudin). Eine Überwachung auf Hepatotoxizität wird empfohlen.

Embryofetale Toxizität

Eine Beobachtungsstudie zeigte einen Zusammenhang zwischen Dolutegravir, einem Bestandteil von JULUCA, und einem erhöhten Risiko von Neuralrohrdefekten, wenn Dolutegravir zum Zeitpunkt der Empfängnis und in der frühen Schwangerschaft verabreicht wurde. Da nur ein begrenztes Wissen über die gemeldeten Arten von Neuralrohrdefekten im Zusammenhang mit der Anwendung von Dolutegravir vorliegt und der Zeitpunkt der Empfängnis möglicherweise nicht genau bestimmt werden kann, sollte eine alternative Behandlung zu JULUCA zum Zeitpunkt der Empfängnis bis zum ersten Schwangerschaftsdrittel in Betracht gezogen werden.

Vor Beginn der Anwendung von JULUCA bei Personen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um die Anwendung von JULUCA während des ersten Schwangerschaftsdrittels auszuschließen. Es wird nicht empfohlen, JULUCA bei Personen einzusetzen, die aktiv versuchen, schwanger zu werden, es sei denn, es gibt keine geeignete Alternative.

Beraten Sie Personen im gebärfähigen Alter, konsequent eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Bewerten Sie bei Personen im gebärfähigen Alter, die derzeit JULUCA einnehmen und aktiv versuchen, schwanger zu werden, oder wenn eine Schwangerschaft im ersten Trimester bestätigt wird, die Risiken und den Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung mit JULUCA im Vergleich zu einer Umstellung auf ein anderes antiretrovirales Medikament und erwägen Sie die Umstellung auf ein anderes Medikament.

JULUCA kann während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für die schwangere Frau und den Fötus rechtfertigt.

Depressive Störungen

Depressive Störungen (einschließlich depressiver Verstimmung, Depression, Dysphorie, schwerer Depression, veränderter Stimmung, negativer Gedanken, Suizidversuch und Suizidgedanken) sind unter Rilpivirin berichtet worden. Informationen zu depressiven Störungen, die bei Patienten unter Dolutegravir berichtet wurden, finden Sie unter UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN. Patienten mit schweren depressiven Symptomen sollten umgehend untersucht werden, um festzustellen, ob die Symptome im Zusammenhang mit JULUCA stehen und ob die Risiken einer fortgesetzten Therapie den Nutzen überwiegen.

Risiko von unerwünschten Wirkungen oder Verlust des virologischen Ansprechens aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von JULUCA und anderen Arzneimitteln kann zu bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen führen, von denen einige zu:

• Verlust der therapeutischen Wirkung von JULUCA und möglicher Resistenzentwicklung führen können.
• Mögliche klinisch bedeutsame unerwünschte Wirkungen aufgrund höherer Expositionen von Begleitmedikamenten.

Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass 75 mg Rilpivirin einmal täglich (das Dreifache der Dosis von JULUCA) und 300 mg einmal täglich (das Zwölffache der Dosis von JULUCA) das QTc-Intervall im Elektrokardiogramm verlängern. Ziehen Sie Alternativen zu JULUCA in Betracht, wenn Sie es zusammen mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de Pointes verabreichen.

Siehe Tabelle 4 für Maßnahmen zur Vorbeugung oder Behandlung dieser möglichen und bekannten signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen, einschließlich Dosierungsempfehlungen. Berücksichtigen Sie das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen vor und während der Therapie mit JULUCA; überprüfen Sie die Begleitmedikation während der Therapie mit JULUCA; und überwachen Sie die mit den Begleitmedikamenten verbundenen unerwünschten Wirkungen.

Patienteninformation

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patienteninformation zu lesen (PATIENT INFORMATION).

Schwere Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen

Raten Sie dem Patienten, sich sofort an seinen Arzt zu wenden, wenn er einen Ausschlag entwickelt. Weisen Sie die Patienten an, die Einnahme von JULUCA sofort abzubrechen und einen Arzt aufzusuchen, wenn sie einen Hautausschlag in Verbindung mit einem der folgenden Symptome entwickeln, da dies ein Anzeichen für eine schwerwiegendere Reaktion wie eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion sein kann: Fieber; allgemeines Unwohlsein; extreme Müdigkeit; Muskel- oder Gelenkschmerzen; Blasen oder Schälen der Haut; Blasen oder Läsionen im Mund; Augenentzündung; Gesichtsschwellung; Schwellung der Augen, Lippen, Zunge oder des Mundes; Atembeschwerden und/oder Anzeichen und Symptome von Leberproblemen (z. B., Gelbfärbung der Haut oder des Weißen der Augen; dunkler oder teefarbener Urin; blasser Stuhl oder Stuhlgang; Übelkeit; Erbrechen; Appetitlosigkeit; oder Schmerzen, Schmerzen oder Empfindlichkeit auf der rechten Seite unterhalb der Rippen). Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie bei Auftreten einer Überempfindlichkeit engmaschig überwacht werden, Labortests angeordnet werden und eine geeignete Therapie eingeleitet wird.

Hepatotoxizität

Informieren Sie die Patienten, dass Hepatotoxizität mit Rilpivirin und Dolutegravir, Bestandteile von JULUCA, berichtet wurde. Informieren Sie die Patienten, dass eine Überwachung auf Hepatotoxizität empfohlen wird.

Embryo-fetale Toxizität

Raten Sie Personen im gebärfähigen Alter, eine alternative Behandlung zu JULUCA zum Zeitpunkt der Empfängnis bis zum ersten Trimester der Schwangerschaft in Betracht zu ziehen. Raten Sie Personen im gebärfähigen Alter, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie planen, schwanger zu werden, schwanger werden oder wenn eine Schwangerschaft während der Behandlung mit JULUCA vermutet wird.

Raten Sie Personen im gebärfähigen Alter, die JULUCA einnehmen, konsequent eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Depressive Störungen

Informieren Sie die Patienten darüber, dass depressive Störungen (depressive Stimmung, Depression, Dysphorie, Major Depression, veränderte Stimmung, negative Gedanken, Suizidversuch, Suizidgedanken) im Zusammenhang mit den Bestandteilen von JULUCA berichtet worden sind. Raten Sie den Patienten, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie depressive Symptome verspüren.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

JULUCA kann mit vielen Arzneimitteln in Wechselwirkung treten; raten Sie den Patienten daher, ihrem medizinischen Betreuer die Einnahme anderer verschreibungspflichtiger oder nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel oder pflanzlicher Produkte, einschließlich Johanniskraut, zu melden.

Verabreichungshinweise

Informieren Sie die Patienten, dass es wichtig ist, JULUCA einmal täglich nach einem regelmäßigen Dosierungsschema mit einer Mahlzeit einzunehmen und keine Dosen auszulassen, da dies zur Entwicklung einer Resistenz führen kann. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie, wenn sie die Einnahme von JULUCA vergessen haben, diese so bald wie möglich mit einer Mahlzeit nachholen sollen. Raten Sie den Patienten, ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass ein Proteingetränk allein keine Mahlzeit ersetzt.

Schwangerschaftsregister

Informieren Sie die Patienten, dass es ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister gibt, um die fetalen Ergebnisse bei denjenigen zu überwachen, die während der Schwangerschaft mit JULUCA behandelt werden.

Stillen

Weisen Sie Mütter mit einer HIV-1-Infektion an, nicht zu stillen, da HIV-1 über die Muttermilch auf das Kind übertragen werden kann.

Lagerung

Weisen Sie die Patienten an, JULUCA in der Originalflasche aufzubewahren, um es vor Feuchtigkeit zu schützen, und die Flasche fest verschlossen zu halten. Entfernen Sie das Trockenmittel nicht.

JULUCA, TIVICAY und TRIUMEQ sind Marken, die sich im Besitz der ViiV Healthcare Unternehmensgruppe befinden oder an diese lizenziert sind.

Die andere aufgeführte Marke ist eine Marke, die sich im Besitz des jeweiligen Eigentümers befindet oder an diesen lizenziert ist und ist keine Marke, die sich im Besitz der ViiV Healthcare Unternehmensgruppe befindet oder an diese lizenziert ist. Der Hersteller dieser Marke ist nicht mit der ViiV Healthcare Unternehmensgruppe oder ihren Produkten verbunden und unterstützt diese nicht.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Zweijährige Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden mit Dolutegravir durchgeführt. Mäusen wurden Dosen von bis zu 500 mg pro kg verabreicht, Ratten erhielten Dosen von bis zu 50 mg pro kg. Bei Mäusen wurde bei den höchsten getesteten Dosen kein signifikanter Anstieg der Inzidenz von arzneimittelbedingten Neoplasmen beobachtet, was zu Dolutegravir-AUC-Expositionen führte, die etwa 20-mal höher waren als die beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 50 mg einmal täglich. Bei Ratten wurde bei der höchsten getesteten Dosis kein Anstieg der Inzidenz von arzneimittelbedingten Neoplasmen beobachtet, was zu Dolutegravir-AUC-Expositionen führte, die etwa 17-mal höher waren als die beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 50 mg einmal täglich.

Rilpivirin wurde auf sein karzinogenes Potenzial durch orale Verabreichung mit der Schlundsonde an Mäuse und Ratten bis zu 104 Wochen lang untersucht. Mäusen wurden Tagesdosen von 20, 60 und 160 mg pro kg pro Tag und Ratten Dosen von 40, 200, 500 und 1.500 mg pro kg pro Tag verabreicht. Bei Ratten traten keine arzneimittelbedingten Neoplasmen auf. Bei Mäusen war Rilpivirin sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Tieren positiv für hepatozelluläre Neoplasmen. Die beobachteten hepatozellulären Befunde bei Mäusen sind möglicherweise nagerspezifisch. Bei den niedrigsten getesteten Dosen in den Karzinogenitätsstudien waren die systemischen Expositionen (basierend auf der AUC) gegenüber Rilpivirin 21-mal (Mäuse) und 3-mal (Ratten) höher als die beim Menschen beobachteten bei der empfohlenen Dosis (25 mg einmal täglich).

Mutagenese

Dolutegravir war nicht genotoxisch im bakteriellen Reverse-Mutations-Assay, im Maus-Lymphom-Assay oder im In-vivo-Mikronukleus-Assay bei Nagetieren.

Rilpivirin wurde in Abwesenheit und Anwesenheit eines metabolischen Aktivierungssystems im In-vitro-Ames-Reverse-Mutations-Assay und im In-vitro-Klastogenitäts-Maus-Lymphom-Assay negativ getestet. Rilpivirin induzierte keine Chromosomenschäden im In-vivo-Mikronukleustest bei Mäusen.

Beeinträchtigung der Fertilität

Dolutegravir beeinträchtigte die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten nicht, und zwar in Dosen, die etwa 33-mal höher waren als die Exposition beim Menschen in der Dosis von 50 mg einmal täglich.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Rilpivirin auf die Fertilität beim Menschen vor. In einer an Ratten durchgeführten Studie wurden bei einer Rilpivirin-Dosis von bis zu 400 mg pro kg und Tag, die eine maternale Toxizität aufwies, keine Auswirkungen auf die Paarung oder Fruchtbarkeit festgestellt. Diese Dosis ist mit einer Exposition verbunden, die etwa 40-mal höher ist als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Schwangerschaftsexpositionsregister

Es gibt ein Schwangerschaftsexpositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Personen überwacht, die während der Schwangerschaft gegenüber JULUCA exponiert sind. Gesundheitsdienstleister werden aufgefordert, ihre Patientinnen zu registrieren, indem sie das Antiretrovirale Schwangerschaftsregister (APR) unter der Telefonnummer 1-800-258-4263 anrufen.

Risikoübersicht

Daten aus einer Studie zur Überwachung der Geburtsergebnisse haben ein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte ergeben, wenn Dolutegravir, ein Bestandteil von JULUCA, zum Zeitpunkt der Empfängnis verabreicht wird, verglichen mit antiretroviralen Therapien, die kein Dolutegravir enthalten. Da Defekte im Zusammenhang mit dem Verschluss des Neuralrohrs von der Empfängnis bis zu den ersten sechs Schwangerschaftswochen auftreten, sind Embryonen, die Dolutegravir vom Zeitpunkt der Empfängnis bis zu den ersten sechs Schwangerschaftswochen ausgesetzt sind, einem potenziellen Risiko ausgesetzt. Darüber hinaus können zwei der fünf Geburtsfehler (Enzephalozele und Iniencephalie), die bei der Anwendung von Dolutegravir beobachtet wurden, obwohl sie häufig als Neuralrohrdefekte bezeichnet werden, nach dem Verschluss des Neuralrohrs auftreten, was nach der sechsten Schwangerschaftswoche, aber noch innerhalb des ersten Trimesters der Fall sein kann. Aufgrund des begrenzten Verständnisses der Arten der gemeldeten Neuralrohrdefekte im Zusammenhang mit der Anwendung von Dolutegravir und weil der Zeitpunkt der Empfängnis nicht genau bestimmt werden kann, sollte eine alternative Behandlung zu JULUCA zum Zeitpunkt der Empfängnis bis zum ersten Trimester der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Der Beginn der Behandlung mit JULUCA wird bei Personen, die aktiv versuchen, schwanger zu werden, nicht empfohlen, es sei denn, es gibt keine geeignete Alternative (siehe Daten).

Bei Personen im gebärfähigen Alter, die derzeit JULUCA einnehmen und aktiv versuchen, schwanger zu werden, oder wenn eine Schwangerschaft im ersten Trimester bestätigt wird, sind die Risiken und der Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung mit JULUCA gegenüber einem Wechsel zu einem anderen antiretroviralen Regime abzuwägen und der Wechsel zu einem alternativen Regime zu erwägen. Schwangere sollten über das potenzielle Risiko für den Embryo, der JULUCA ausgesetzt ist, ab dem Zeitpunkt der Empfängnis bis zum ersten Trimester der Schwangerschaft informiert werden. Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung sollten Faktoren wie die Durchführbarkeit der Umstellung, die Verträglichkeit, die Fähigkeit zur Aufrechterhaltung der Virussuppression und das Risiko der Übertragung auf den Säugling gegenüber dem Risiko von Neuralrohrdefekten berücksichtigt werden.

Es liegen keine ausreichenden Humandaten über die Anwendung von JULUCA während der Schwangerschaft vor, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für Geburtsfehler und Fehlgeburten abschließend zu beurteilen. Das Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler in der angegebenen Population ist nicht bekannt. In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt die geschätzte Hintergrundrate für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden bei systemischen Expositionen (AUC) von Dolutegravir von weniger als (Kaninchen) und dem 38-fachen (Ratten) von Dolutegravir und Expositionen von Rilpivirin vom 15- (Ratten) und 70-fachen (Kaninchen) der Exposition bei der empfohlenen Humandosis (RHD) von JULUCA keine Hinweise auf schädliche Entwicklungsergebnisse beobachtet (siehe Daten).

Daten

Daten zum Menschen

Dolutegravir

In einer Studie zur Überwachung der Geburtsergebnisse in Botswana wurden 5 Fälle von Neuralrohrdefekten bei 1.683 Entbindungen (0,3 %) von Frauen gemeldet, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir-haltigen Regimen ausgesetzt waren. Im Vergleich dazu betrugen die Prävalenzraten für Neuralrohrdefekte 0,1% (15/14.792 Entbindungen) in der Gruppe ohne Dolutegravir und 0,08% (70/89.372 Entbindungen) in der Gruppe der HIV-Infizierten. Zu den fünf unter Dolutegravir gemeldeten Fällen gehörten je ein Fall von Enzephalozele, Anenzephalie und Inenzephalie sowie 2 Fälle von Myelomeningozele. In derselben Studie wies ein Säugling von 3.840 (0,03 %) Entbindungen von Frauen, die während der Schwangerschaft mit Dolutegravir begannen, einen Neuralrohrdefekt auf, verglichen mit 3 Säuglingen von 5.952 (0,05 %) Entbindungen von Frauen, die während der Schwangerschaft mit einem nicht Dolutegravir-haltigen Regime begannen.

Die bisher analysierten Daten aus anderen Quellen, einschließlich der APR, klinischen Studien und Daten nach dem Inverkehrbringen, sind unzureichend, um das Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir zu untersuchen.

Daten aus der oben beschriebenen Studie zur Überwachung von Geburtsergebnissen und aus Quellen nach dem Inverkehrbringen mit mehr als 1.000 Schwangerschaftsergebnissen aus der Exposition von schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimester deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für nachteilige Geburtsergebnisse hin.

Rilpivirin

Basierend auf prospektiven Berichten an das APR von über 450 Expositionen gegenüber Rilpivirin-haltigen Regimen während der Schwangerschaft, die zu Lebendgeburten führten (einschließlich über 290 Expositionen während des ersten Trimesters und über 160 Expositionen im zweiten/dritten Trimester), gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen dem Gesamtrisiko von Geburtsfehlern für Rilpivirin im Vergleich zur Hintergrundrate von 2.7 % in der US-amerikanischen Referenzpopulation des Metropolitan Atlantic Congenital Defects Program (MACDP). Die Prävalenz von Defekten bei Lebendgeburten betrug 1,0 % (95 % CI: 0,2 % bis 2,9 %) bzw. 1,2 % (95 % CI: 0,2 % bis 4,4 %) nach einer Exposition gegenüber Rilpivirin-haltigen Regimen im ersten bzw. zweiten/dritten Trimester.

Rilpivirin in Kombination mit einem Hintergrundregime wurde in einer klinischen Studie mit 19 HIV-1-infizierten schwangeren Probandinnen während des zweiten und dritten Trimesters und nach der Entbindung untersucht. Alle Probandinnen nahmen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie ein Rilpivirin-basiertes Regime ein. Zwölf Probandinnen schlossen die Studie bis zum Wochenbett (6 bis 12 Wochen nach der Entbindung) ab, und bei 6 Probandinnen fehlen die Schwangerschaftsergebnisse. Die Exposition (C0h und AUC) des gesamten Rilpivirins war während der Schwangerschaft um etwa 30 bis 40 % niedriger als nach der Entbindung (6 bis 12 Wochen). Die Proteinbindung von Rilpivirin war während des zweiten Trimesters, des dritten Trimesters und nach der Geburt ähnlich (>99%). Eine Probandin brach die Studie nach dem Tod des Fötus in der 25. Schwangerschaftswoche aufgrund eines vermuteten vorzeitigen Blasensprungs ab. Von den 12 Probanden, die zu Studienbeginn virologisch supprimiert waren (weniger als 50 Kopien/ml), blieb das virologische Ansprechen bei 10 Probanden (83,3 %) bis zum dritten Trimester und bei 9 Probanden (75 %) bis zur 6- bis 12-wöchigen postpartalen Untersuchung erhalten. Virologische Ergebnisse während der dritten Trimesteruntersuchung fehlten bei 2 Probanden, die aus der Studie ausschieden (ein Proband nahm das Studienmedikament nicht mehr an und ein Proband zog seine Einwilligung zurück). Von den 10 Säuglingen mit verfügbaren HIV-Testergebnissen, die von 10 HIV-1-infizierten schwangeren Probandinnen geboren wurden, hatten alle zum Zeitpunkt der Entbindung und bis zu 16 Wochen nach der Geburt negative Testergebnisse für HIV-1. Alle 10 Säuglinge erhielten eine antiretrovirale prophylaktische Behandlung mit Zidovudin. Rilpivirin wurde während der Schwangerschaft und nach der Geburt gut vertragen. Es gab keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Rilpivirin bei HIV-1-infizierten Erwachsenen.

Daten zu Tieren

Dolutegravir

Dolutegravir wurde trächtigen Ratten und Kaninchen an den Trächtigkeitstagen 6 bis 17 bzw. 6 bis 18 und Ratten vom 6. bis zum 20. Bis zur höchsten getesteten Dosis wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die Entwicklung von Embryo und Fötus (Ratten und Kaninchen) beobachtet. Während der Organogenese war die systemische Exposition (AUC) gegenüber Dolutegravir bei Kaninchen geringer als die Exposition beim Menschen und betrug bei Ratten etwa das 38fache der Exposition beim Menschen (50 mg einmal täglich). In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurde während der Laktation bei einer maternal toxischen Dosis (etwa das 32-fache der Exposition beim Menschen bei 50 mg einmal täglich) ein vermindertes Körpergewicht der sich entwickelnden Nachkommen beobachtet.

Rilpivirin

Rilpivirin wurde trächtigen Ratten (40, 120 oder 400 mg pro kg pro Tag) und Kaninchen (5, 10 oder 20 mg pro kg pro Tag) über die Organogenese (an den Trächtigkeitstagen 6 bis 17 bzw. 6 bis 19) oral verabreicht. In Studien zur embryofetalen Toxizität von Rilpivirin bei Ratten und Kaninchen wurden keine signifikanten toxikologischen Wirkungen bei Expositionen beobachtet, die 15 (Ratten) bzw. 70 (Kaninchen) Mal höher waren als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Rilpivirin, bei der Ratten bis zur Laktation täglich bis zu 400 mg pro kg verabreicht wurden, wurden bei den Nachkommen keine signifikanten, direkt mit dem Arzneimittel zusammenhängenden unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Stillen

Zusammenfassung der Risiken

Die Centers for Disease Control and Prevention empfehlen, dass HIV-1-infizierte Mütter in den Vereinigten Staaten ihre Säuglinge nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen Übertragung der HIV-1-Infektion zu vermeiden.

Es ist nicht bekannt, ob JULUCA oder Bestandteile von JULUCA in der menschlichen Muttermilch vorhanden sind, die menschliche Milchproduktion beeinflussen oder Auswirkungen auf den gestillten Säugling haben. Bei der Verabreichung an säugende Ratten waren Dolutegravir und Rilpivirin in der Milch vorhanden (siehe Daten).

Aufgrund des Potenzials für (1) HIV-1-Übertragung (bei HIV-negativen Säuglingen), (2) Entwicklung einer Virusresistenz (bei HIV-positiven Säuglingen) und (3) Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling, die denen bei Erwachsenen ähnlich sind, sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie JULUCA erhalten.

Daten

Tierdaten

Dolutegravir

Dolutegravir war die primäre arzneimittelbedingte Komponente, die in die Milch von laktierenden Ratten nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg pro kg am 10.

Rilpivirin

Bei Tieren wurden keine Studien durchgeführt, um die Ausscheidung von Rilpivirin in die Milch direkt zu bewerten; Rilpivirin war jedoch im Plasma von Rattenwelpen vorhanden, die über die Milch laktierender Ratten (mit einer Dosis von bis zu 400 mg pro kg und Tag) exponiert waren.

Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial

Schwangerschaftstests

Vor Beginn der Behandlung mit JULUCA sind bei Personen mit gebärfähigem Potenzial Schwangerschaftstests durchzuführen.

Schwangerschaftsverhütung

Bei Personen im gebärfähigen Alter, die derzeit JULUCA einnehmen und aktiv versuchen, schwanger zu werden, oder wenn eine Schwangerschaft im ersten Trimester bestätigt wird, sind die Risiken und der Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung mit JULUCA gegenüber einer Umstellung auf ein anderes antiretrovirales Präparat abzuwägen und die Umstellung auf ein alternatives Präparat zu erwägen.

Beraten Sie Personen im gebärfähigen Alter, die JULUCA einnehmen, zur konsequenten Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung.

Anwendung bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von JULUCA wurde bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Anwendung bei älteren Menschen

Klinische Studien mit JULUCA umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob diese anders reagieren als jüngere Probanden. Im Allgemeinen ist bei der Verabreichung von JULUCA bei älteren Patienten Vorsicht geboten, da diese häufiger an einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie an Begleiterkrankungen oder einer anderen Arzneimitteltherapie leiden.

Nierenschädigung

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance größer oder gleich 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) oder Nierenerkrankungen im Endstadium wird eine verstärkte Überwachung auf unerwünschte Wirkungen empfohlen.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir oder Rilpivirin sind nicht bekannt.