Absolvent des Columbia College im Jahr 1810, zog Slidell 1819 nach New Orleans, Laos, wo er Seerecht praktizierte, in eine angesehene kreolische Familie einheiratete und aktiv an der Politik teilnahm. Von 1843 bis 1845 saß er im US-Kongress.

Im Jahr 1845 wurde er von Präsident James K. Polk nach Mexiko geschickt, um territoriale Zugeständnisse zu erwirken und gleichzeitig den nahenden Krieg mit diesem Land abzuwenden. Obwohl er von der mexikanischen Regierung nicht offiziell empfangen wurde, blieb er als Beobachter bis zum Vorabend des Krieges. Nach seiner Rückkehr in die Vereinigten Staaten vertrat er Louisiana von 1853 bis 1861 im Senat der Vereinigten Staaten. Er war ein überzeugter Anhänger von Präsident James Buchanan und ein energischer Gegner von Stephen A. Douglas.

Als Louisiana sich abspaltete, schloss sich Slidell der Konföderation an. Er trat in den Auslandsdienst der Konföderation ein und wurde Ende 1861 nach Frankreich geschickt, doch auf dem Weg dorthin wurden er und Mason von einem föderalen Kriegsschiff von dem britischen Dampfer Trent entfernt und in Fort Warren im Hafen von Boston inhaftiert. Die britische Regierung protestierte heftig gegen diese Aktion, und die beiden Männer wurden im Januar 1862 auf Drängen von Präsident Abraham Lincoln und gegen die Einwände von Außenminister William H. Seward freigelassen. In Frankreich blieben die Beziehungen zwischen Slidell und Napoleon III. zwar herzlich, aber inoffiziell. So hatte diese zweite Mission, wie auch die nach Mexiko, wenig Ergebnis, außer dass Finanzverhandlungen mit den Erlangern in Paris und Frankfurt zu dem konföderierten Baumwolldarlehen von 1863 führten.

Nach der Kapitulation von General Robert E. Lee in Appomattox, Virginia, im Jahr 1865 lebte Slidell mit seiner Familie bis zum Deutsch-Französischen Krieg in Paris und zog dann nach London.