Albert Einstein wird oft der Ausspruch zugeschrieben: „Die Definition von Wahnsinn ist, dass man immer wieder das Gleiche tut, aber andere Ergebnisse erwartet.“ Wahrscheinlich hat er das nicht wirklich gesagt, aber unabhängig davon, woher dieser Spruch stammt, wird er deutlich, wenn man die Pressemitteilung von Eisai über den Beginn neuer Studien für BAN2401 liest.

Gerade gestern haben das japanische Pharmaunternehmen und sein US-amerikanischer Big-Biotech-Partner Biogen bekannt gegeben, dass sie mehrere Studien im Spätstadium ihres wichtigsten Alzheimer-Medikaments Aducanumab und andere Tests im Frühstadium einstellen, nachdem eine Gruppe unabhängiger Experten gesagt hatte, dass es ein Flop werden würde.

Die Aktien der Unternehmen stürzten daraufhin ins Minus, wobei Biogen rund 18 Mrd. USD von seiner Marktkapitalisierung abgezogen wurden; sowohl der Nasdaq Biotech Index als auch der S&P Biotech wurden aufgrund des Gewichts von Biogen bei den Biotech-Aktien ebenfalls hart getroffen.

Man könnte meinen, dass Eisai eine Verschnaufpause einlegen und sich besinnen würde: Die vollständigen Daten sind noch nicht veröffentlicht worden, und eine ordentliche Autopsie muss noch vorgenommen werden. Aber nur 24 Stunden später will das Unternehmen mit einem anderen Medikament, BAN2401, einen weiteren Versuch gegen Alzheimer starten, obwohl sich dessen Zielsetzung als Anti-Amyloid, jetzt sicherlich eines der am meisten gescheiterten Ziele in der Biopharma, nicht so sehr von Aducanumab unterscheidet.

In dieser neuen Phase-3-Studie, die gerade begonnen hat, werden 1.566 Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung oder leichter Alzheimer-Demenz mit Amyloid-Akkumulation untersucht, wobei das Medikament mit Placebo verglichen wird.

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Dies kommt nach den gemischten Daten des Medikaments im letzten Jahr, insbesondere auf der CTAD-Tagung in Barcelona, bei der versucht wurde, anhand von Subgruppenanalysen und Biomarker-Daten das Argument zu untermauern, dass das Anti-Amyloid-Medikament eine signifikante Wirkung auf das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zeige.

Die Aufregung war groß, als die beiden Unternehmen Anfang des Jahres auf der AAIC die 18-Monats-Daten der Phase-2-Studie vorstellten, die eine signifikante Wirkung auf den kognitiven Abbau bei Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit zeigte, die bei 12 Monaten, dem primären Endpunkt der Studie, nicht nachgewiesen worden war. Die Studie zeigte auch eine verblüffende Wirkung auf die Bildung von Amyloid-Plaques im Gehirn, die bei mehr als 80 % der Patienten durch PET-Scans beseitigt werden konnten.

Ein Problem gab es jedoch mit dem Datensatz: Der Anteil der Patienten, die Träger von APOE4 waren, einer Mutation, die das Risiko für die Entwicklung von Alzheimer erhöht, war in der Gruppe mit der höchsten Dosis (10 mg/kg alle zwei Wochen), die den größten Nutzen aus dem Medikament zu ziehen schien, sehr unausgewogen.

Das Ungleichgewicht wurde durch behördliche Forderungen verursacht, die Rekrutierung von APOE4-Trägern in die Studie zu stoppen, weil man Nebenwirkungen befürchtete, was zu Andeutungen führte, dass der Nutzen des Medikaments möglicherweise überschätzt wurde.

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Auf der CTAD versuchten Biogen und Eisai, diese Andeutungen mit einer Reihe von Analysen zu beantworten, von denen sie behaupteten, dass das Ungleichgewicht der APO4-Träger die Wirkung von BAN2401 nicht verstärkte, und laut dem Eisai-Wissenschaftler Chad Swanson, Ph.D, Chad Swanson, Ph.D., leitender Direktor der klinischen Forschung für Neurologie, hat den Nutzen von BAN2401 möglicherweise unterschätzt, da Patienten mit der Mutation tatsächlich besser auf das Medikament reagierten als Patienten ohne Mutation.

Er sagte damals, dass der „statistisch bedeutsame Effekt von 30 % weniger Rückgang des Krankheitsfortschritts, der bei der zweimal wöchentlich verabreichten Dosis von 10 mg/kg im Vergleich zu Placebo nach 18 Monaten bei ADCOMS beobachtet wurde, auf den Behandlungseffekt von BAN2401 zurückzuführen ist und nicht auf ein Ungleichgewicht bei der Zuteilung der Probanden nach APOE4-Status.“

Die anhaltende Skepsis gegenüber BAN2401 scheint jedoch auf die geringe Anzahl von APOE4-Trägern in der Hochdosisgruppe im Vergleich zu Placebo und einer gepoolten Analyse der zweiwöchentlichen und monatlichen 10-mg/kg-Gruppen zurückzuführen zu sein. Letztere zeigte eine um 21 % geringere Gesamtverschlechterung des ADCOMS-Scores nach 18 Monaten im Vergleich zu Placebo, doch war dies auf die Gruppe der APOE4-Träger beschränkt, die einen Vorteil von 25 % im Vergleich zu 6 % bei den Nicht-Trägern hatte.

Die Analysten von Jefferies sagten, die Daten enthielten einige gute Elemente, seien aber „ein bisschen durcheinander“. Insbesondere sei es ermutigend, dass das Fortschreiten der Krankheit bei Trägern und Nicht-Trägern im Allgemeinen konsistent sei „und darauf hindeutet, dass der Placebo-Arm und das Ungleichgewicht zwischen den Trägern nicht dazu beigetragen haben, das Medikament voranzutreiben.“

Eisai und sein Partner für diesen Test, BioArctic, hoffen immer noch, dass sich diese Bestätigungsstudie als erfolgreich erweisen und dazu beitragen wird, Zulassungsanträge zu stellen. Aber die Geschichte der Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten wirft einen langen Schatten, wie wir erst gestern gesehen haben.

Gunilla Osswald, Ph.D., CEO von BioArctic, blieb optimistisch und sagte: „Wir freuen uns sehr, dass die bestätigende Phase-3-Studie mit BAN2401 bei früher Alzheimer-Krankheit nun begonnen hat. Es gibt einen Plan für eine schnelle Rekrutierung und Eisai strebt eine endgültige Auswertung bereits im Jahr 2022 an.

„Die Phase-3-Studie soll die zuvor beobachteten positiven Phase-2b-Ergebnisse bei Patienten im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit bestätigen. Ziel von BAN2401 ist es, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und die Lebensqualität von Alzheimer-Patienten zu verbessern.“