Epidemiologiske undersøgelser og forsøg med antihypertensive lægemidler har vist, at systolisk og diastolisk blodtryk har en klar sammenhæng med forekomsten af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet,1,2 som derfor er større hos hypertensive end hos normotensive personer. Vores gruppe og andre har desuden vist (1) at denne sammenhæng er tættere, når der tages hensyn til 24-timers gennemsnitsblodtryk frem for kontorblodtryk3-9 , og (2) at for et givet 24-timers gennemsnitsblodtryk er de organskader, der ledsager hypertension, mere udtalte, hvis den blodtryksvariabilitet, der forekommer i løbet af 24 timer, er større.3-5,10,11-17 Disse beviser kan tyde på, at en patients prognose ikke kun afhænger af det gennemsnitlige blodtryksniveau, men til en vis grad også af graden af blodtryksudsving i dagligdagen.

Et tredje blodtryksfænomen, som potentielt kan påvirke organskader og prognose, er den hastighed, hvormed ændringerne i blodtrykket i løbet af 24 timer finder sted. Dette skyldes, at hurtigere blodtryksændringer kan give et større stress på arterievæggen og dermed lettere igangsætte den kaskade af begivenheder, der i sidste ende resulterer i permanente kardiovaskulære læsioner.18-21 Den fremherskende hastighed af blodtrykkets forbigående ændringer i løbet af dagen og natten hos mennesker er imidlertid aldrig blevet undersøgt. Det er heller ikke blevet undersøgt, om denne hastighed er ens eller forskellig hos personer med normalt blodtryk sammenlignet med personer med forhøjet blodtryk. Vores undersøgelse havde til formål at behandle disse 2 spørgsmål.

Metoder

Subjekter

Vores undersøgelse omfattede i alt 34 ikke-rygende forsøgspersoner (29 mænd), hvis kropsmasseindeks varierede mellem 21 og 27 (gennemsnit ±SE, 24,8 ±2,3). Forekomst af obstruktivt søvnapnø syndrom blev rimeligt, om end indirekte, udelukket ved interview af ægtefæller om forsøgspersonernes søvntræk og ved bevis for et normalt natligt blodtryks- og hjertefrekvensfald hos alle forsøgspersoner22,23 . 14 forsøgspersoner (alder 32,6±3,5 år, gennemsnit±SE) var normotensive frivillige, hos hvem kontorblodtrykket var vedvarende <140/90 mm Hg over 3 sæt af kontormålinger udført med 1 måneds mellemrum, og 20 forsøgspersoner var essentielle hypertensive (kontorblodtryk, målt som ovenfor, vedvarende ≥140/90 mm Hg; alder 50±2,8 år). De hypertensive patienter blev udvalgt, hvis de (1) ikke havde (1) nogen historie eller kliniske tegn på hypertensionsrelaterede komplikationer (dvs. koronar hjertesygdom, hjertesvigt, cerebrovaskulær sygdom, nyreinsufficiens eller perifer arteriesygdom), (2) ingen tegn på større subkliniske organskader (dvs, elektrokardiografisk eller ekkokardiografisk tegn på venstre ventrikulær hypertrofi, aterosklerotiske plaques ved en ekko-Doppler-evaluering af halspulsårerne, retinal fundus af grad III eller IV i Keith-Wagener-klassifikationen eller proteinuri), og (3) antihypertensiv behandling inden for de seneste 2 måneder. Patienter med diabetes mellitus og hyperkolesterolæmi (serumkolesterol >240 mg/dL) blev også udelukket fra undersøgelsen.

Blodtryksmåling

I alle forsøgspersoner blev blodtrykket målt intraarterielt og under ambulante forhold over 24 timer (Oxford-systemet)24,25 ved hjælp af et kateter, der blev perkutant indsat i brachial- eller radialarterien i den ikke-dominante arm, efter udførelse af Allen-testen for at fastslå bevarelse af håndcirkulationen via arteria ulnaris. Kateteret (placeret i arterien efter lokalbedøvelse med 2 % lidokain) blev forbundet med en plastikslange med stiv væg til en plexiglasboks, der var placeret på brystet i hjertehøjde. Boksen indeholdt blodtryksomformeren, en perfusionsenhed bestående af en 40 mL hepariniseret saltvandsopløsning og en miniaturiseret batteridrevet peristaltisk pumpe, der havde til formål at holde kateteret patenteret i hele 24 timer. Blodtrykssignalet fra slag til slag blev lagret på en magnetisk kassetteoptager (Oxford Medilog, Oxford Instruments) med henblik på efterfølgende analyse. Under optagelserne kunne forsøgspersonerne frit bevæge sig i hospitalsområdet og deltage i de sociale aktiviteter, som hospitalsindlagte patienter har (se tv, spille kort, gå tur i hospitalshaven, besøg af familiemedlemmer osv.) Yderligere oplysninger om den blodtryksovervågningsteknik, der blev anvendt i denne undersøgelse, er offentliggjort.24 Alle forsøgspersoner tilmeldte sig undersøgelsen efter en detaljeret forklaring af dens art og formål. Protokollen for undersøgelsen blev godkendt af de etiske komitéer på vores institutioner.

Dataanalyse

I hver forsøgsperson blev blodtrykssignalet konverteret fra analogt til digitalt med en 12-bit opløsning ved 165 Hz. Systoliske blodtryksværdier (SBP) blev udledt fra hvert hjerteslag. SBP-tidsserier blev scannet for at identificere SBP-ramper på 3 eller flere på hinanden følgende slag, der er kendetegnet ved henholdsvis en progressiv stigning eller reduktion i SBP på 1 mm Hg pr. slag, som blev betegnet henholdsvis SBP+ og SBP-. Rampehældningen blev vurderet ved at beregne hældningen af regressionslinjen mellem de SBP-værdier, der indgår i rampen, og tiden. Rampens længde blev vurderet ud fra antallet af slag, der indgår i rampen. SBP+ og SBP-, ledsaget og ikke ledsaget af refleksændringer i pulsintervallet (henholdsvis forlængelse og afkortning), blev analyseret separat. Pulsintervallet blev beregnet som intervallet mellem på hinanden følgende systoliske toppe efter parabolisk interpolation af pulsbølgetoppen. Tidligere undersøgelser har vist, at dette svarer til RR-intervalværdier opnået ved hjælp af et EKG under normale adfærdsforhold.26 Yderligere oplysninger om SBP-rampeanalysen er tidligere offentliggjort.27 Data blev gennemsnit for hver time, for en 4-timers delperiode i dagtimerne (fra kl. 8 til kl. 12), for en 4-timers delperiode om natten (fra midnat til kl. 4) og for hele 24 timer. Delperioderne om dagen og natten blev udvalgt på grundlag af patienternes dagbøger, der angiver, at de var henholdsvis vågne og sovende. Den gennemsnitlige rampehældning blev også beregnet for hver tertil af fordelingen af de SBP-værdier, der forekommer i begyndelsen af ramperne, særskilt for normotensive og hypertensive forsøgspersoner.

Data opnået hos individuelle forsøgspersoner blev gennemsnitliggjort særskilt for gruppen af normotensive og hypertensive forsøgspersoner. Den uparrede Student t-test blev anvendt til at vurdere betydningen af de gennemsnitlige forskelle mellem grupperne, mens den parrede Student t-test blev anvendt til at vurdere betydningen af forskellene mellem dag- og natteunderperioder i hver gruppe. Ved fokusering på timeværdier blev forskellene mellem grupperne analyseret ved hjælp af ANOVA for gentagne foranstaltninger. Forskelle mellem individuelle timer blev også vurderet ved post hoc-analyse ved hjælp af en t-test med en Bonferroni-korrektion. Pearson-korrelationskoefficienterne blev beregnet mellem rampeparametre og 24-timers gennemsnitlige blodtryksværdier. Rampeparametre blev også beregnet som gennemsnit over forskellige tertiler af SBP målt i begyndelsen af rampen. I betragtning af aldersforskellen mellem grupperne blev den potentielle indflydelse af denne faktor i forbindelse med forklaringen af forskellene i rampeparametre mellem normotensive og hypertensive personer undersøgt ved hjælp af en lineær korrelationsanalyse mellem rampeparametre og alder. Statistisk signifikans blev fastlagt ved P<0,05. Medmindre andet er angivet, henviser symbolet ± til middelværdiens standardfejl. Statistisk analyse blev udført ved hjælp af SPSS-software (SPSS Inc).

Resultater

Det gennemsnitlige 24-timers SBP var 112.9±2.1 mm Hg i den normotensive gruppe og 159.4±5.7 mm Hg i den hypertensive gruppe med en typisk cirkadisk blodtryksprofil i begge grupper (Figur 1).

Som det fremgår af figur 2 (venstre panel), var der i både den normotensive og den hypertensive gruppe hundredvis af SBP+- og SBP-ramper i løbet af dagen og natten, i alt flere tusinde ramper af hver type i hele 24-timers registreringsperioden, idet antallet af begge typer ramper var noget mindre om natten end om dagen. Der var ingen signifikant forskel i antallet af SBP+- og SBP-ramper mellem normotensive og hypertensive forsøgspersoner om dagen, mens begge rampetyper var signifikant hyppigere hos sidstnævnte end hos førstnævnte gruppe om natten (figur 2).

Som vist i figur 2 (det centrale panel) var længden af SBP+- og SBP-ramperne (1) normalt ca. 41/2 slag, (2) mindre om natten end om dagen og (3) overlappende i løbet af 24 timer hos normotensive og hypertensive forsøgspersoner. Dette var imidlertid ikke tilfældet for rampehældningen, som i løbet af 24 timer altid var større hos hypertensive end hos normotensive forsøgspersoner (Figur 2, højre panel, og Figur 3). For hele 24-timers perioden udgjorde forskellen +26,9 % for SBP+- og +37,0 % for SBP-ramperne, hvilket i begge tilfælde nåede statistisk signifikans. Forskellen i hældning mellem de 2 grupper viste ingen korrelation med alder (Figur 4) og forblev statistisk signifikant, når de ramper, der ikke var ledsaget af refleksændringer i pulsintervallet, blev betragtet separat (Figur 5). Når tertil-SBP-værdierne ved begyndelsen af ramperne blev plottet over for de tilsvarende rampehældningsværdier (SBP+ og SBP- sammenlagt), var der en tendens til, at rampehældningen var større, jo større det oprindelige SBP var. Dette var tilfældet både for den normotensive og for den hypertensive gruppe (figur 6).

Diskussion

Det nye resultat af den foreliggende undersøgelse er, at hældningen af de hurtige og kortvarige ændringer i SBP, som blev identificeret ved computeranalyse af blodtrykssignalet under en beat-to-beat 24-timers optagelse, var signifikant og markant større hos hypertensive personer end hos normotensive personer. Forskellen var (1) tydelig både om dagen og om natten og (2) lige tydelig, når de hurtige og kortvarige SBP-ændringer bestod af en SBP-stigning og når de bestod af en SBP-sænkning.

Det er således muligt at konkludere, at hypertensive patienter i dagligdagen ikke blot er karakteriseret ved en større absolut størrelse af de samlede blodtryksændringer (som det fremgår af tidligere undersøgelser, der kvantificerede disse ændringer som standardafvigelsen af 24-timers blodtryksværdierne)24,28 , men også ved ændringer, der forekommer mere stejlt end hos normotensive personer. Dette kan have kliniske implikationer, fordi den traumatiske virkning af intravaskulært tryk på karvæggen og de deraf følgende ændringer, der kan indlede og forværre vaskulær remodellering og åreforkalkning, kan have en dynamisk ud over en statisk komponent.19,20

De mekanismer, der er ansvarlige for den større stejlhed af SBP-ændringer, der ses hos hypertensive patienter, er ikke afklaret af vores undersøgelse. Det skal dog understreges, at på trods af aldersforskellen mellem de 2 grupper skyldtes dette fænomen ikke aldring i sig selv, fordi alder i den samlede population af undersøgelsespersonerne ikke havde nogen sammenhæng med rampehældningen. Det skal også understreges, at den større stejlhed af SBP-ændringerne hos hypertensive patienter ikke var afhængig af disse personers nedsatte evne til at modvirke hurtigt forekommende blodtryksændringer gennem baroreflexændringer i hjertefrekvensen29 , fordi forskellen i rampehældning mellem den hypertensive og den normotensive gruppe bestod, når kun SBP-ramper, der ikke var ledsaget af refleksændringer i hjertefrekvensen, blev analyseret. Der bør således overvejes andre muligheder. For det første kunne de stejlere ændringer i SBP, der blev observeret hos hypertensive personer, skyldes, at blodtrykseffekten af miljømæssige og psykologiske stimuli, der er typiske for dagliglivet, blev forstærket på vaskulært niveau af den øgede vægstivhed og/eller det større væg-til-lumen-forhold30 , der kendetegner hypertension. En yderligere mulighed er, at SBP-ændringerne var stejlere hos hypertensive patienter, fordi blodtrykseffekterne af miljømæssige og psykologiske stimuli forstærkes på centralt niveau hos disse patienter. Dette ville indebære, at, som beskrevet for dyremodeller af hypertension31-33 , er essentiel hypertension hos mennesker også karakteriseret ved en sympatisk hyperreaktivitet over for en række stimuli i dagligdagen. En tredje mulighed er, at de stejlere SBP-ændringer, der ses hos hypertensive patienter, skyldes det omvendte forhold, der eksisterer mellem store arteriers distensibilitet og blodtryk.34-36 Det vil sige, at når blodtrykket stiger, bliver de store arterier stivere, hvilket medfører en større SBP-ændring for enhver given ændring i slagvolumen. Disse muligheder udelukker ikke hinanden, og de kan alle bidrage til de forskelle, vi har fundet. De data, der er rapporteret i figur 6, kan imidlertid score til fordel for et større bidrag fra den sidste mekanisme, fordi rampehældningerne ved et lignende SBP (den højeste tertiler i den normotensive og den laveste tertiler i den hypertensive gruppe) var ens hos normotensive og hypertensive patienter. Dette tyder på, at den højere hældning af SBP-ramperne hos hypertensive patienter end hos normotensive personer i høj grad kan skyldes deres højere blodtryksniveauer i sig selv.

Sammenlignet med om dagen er nattesøvnen i det store og hele karakteriseret ved et lavere blodtryksniveau og en mindre blodtryksvariabilitet. Vores undersøgelse giver det første bevis for, at denne tilstand også er karakteriseret ved blodtryksændringer, der er mindre stejle end om dagen, hvilket er tilfældet både hos personer med normalt og hos personer med forhøjet blodtryk. Dette kan give en yderligere forklaring på den lavere rate af kardiovaskulære morbide og dødelige hændelser, som gentagne gange er blevet vist at forekomme om natten.37 Det vil sige, at denne lavere rate blandt andre ikke-mekaniske faktorer38 kan afhænge af et lavere og mere stabilt blodtryk. Den kan dog yderligere afhænge af, at blodtryksændringer sker mindre stejlt.

Endeligt vil vi gerne tage fat på et par potentielle begrænsninger i vores undersøgelse. For det første er vores analyse baseret på data indsamlet hos 34 forsøgspersoner. Dette kan forekomme som et relativt lille antal. Men for at maksimere nøjagtigheden af hældningsvurderingerne og gøre dataene relevante for dagligdags forhold måtte vi anvende 24-timers intraarterielle blodtryksregistreringer, hvilket forhindrede et stort antal patienter i at blive inddraget. Desuden var den opnåede informationsmængde ikke lille, hvis man tager i betragtning, at en beat-by-beat-optagelse udført i 24 timer giver mulighed for at opnå en enorm mængde data for hver enkelt forsøgsperson (mere end 104 000 pulsbølger for hver optagelse). For det andet omfattede vores undersøgelse hovedsagelig mandlige forsøgspersoner, hvilket forhindrer os i at evaluere eventuelle kønsforskelle i det fænomen, vi har beskrevet. Dette spørgsmål skal behandles i fremtidige undersøgelser.

Perspektiver

Vores undersøgelse tilføjer nye oplysninger om karakteristika ved BP-variabilitet ved normalt og højt blodtryk, idet vi for første gang leverer data om hældningen af beat-by-beat BP-ændringer hos mennesker, vurderet under dagligdags forhold. Data indsamlet ved 24-timers ambulante intraarterielle BP-optagelser viser klart, at hypertensive patienter i dagligdagen er karakteriseret ved hurtige og kortvarige SBP-stigninger og -reduktioner, der er stejlere end hos normotensiske personer i løbet af dagen og natten. Disse stejlere BP-ændringer kan skyldes sympatiske hyperreaktivitet over for dagligdagens stimuli, arteriolær remodellering og/eller større arteriel stivhed. Uanset mekanismerne kan den øgede stejlhed af rampen have kliniske konsekvenser, fordi stejlere stigninger og fald i det intravaskulære tryk kan være forbundet med større traumatisk virkning på karvæggene og kan lette vaskulær skade. Dette bør ikke desto mindre behandles yderligere i fremtidige undersøgelser, eventuelt ved at drage fordel af den nuværende tilgængelighed af ikke-invasive teknikker til kontinuerlig blodtryksovervågning39 .-41

Fodnoter