Abstract
Sexuelt overført infektiøs (STI) colitis giver ofte anledning til bekymring for inflammatorisk tarmsygdom (IBD). I denne undersøgelse sammenligner vi histologiske træk ved IBD med STI-kolitis forårsaget af syfilis og lymphogranuloma venereum.
STI-kolitisgruppen omfattede 10 unikke kolorektalbiopsiprøver hos patienter med klinisk bekræftet syfilis og/eller lymphogranuloma venereum. STI-biopsiprøverne blev sammenlignet med patienter matchet med hensyn til alder, køn og sted med Crohns sygdom (n = 10) eller colitis ulcerosa (n = 10). Alle IBD-kontroller havde en etableret historie af IBD (op til 276 måneders opfølgning, gennemsnitlig opfølgning = 102 måneder).
Diskriminerende træk (P < .05) af STI-kolitis omfattede dens eksklusive identifikation hos humane immundefektvirus-positive mænd, der har sex med mænd, anal smerte og anal udledning. STI-kolitis indeholdt triaden af (1) minimal aktiv kronisk kronisk kryptocentrisk skade, (2) mangel på mucosal eosinofili, og (3) submucosale plasmaceller, endothelial hævelse og perivaskulære plasmaceller. Ikke-diskriminerende træk (P > .05) omfattede rektal blødning, endoskopisk udseende, overspringslæsioner, ulcerationer, aphtoide læsioner, granulomata, fremmedlegemer med kæmpeceller, neural hyperplasi, fibrose og lymfoide aggregater.
Mens STI colitis deler mange overlappende træk med IBD, kan histologiske og kliniske diskriminerende træk være nyttige, når man står over for denne differentialdiagnose.
Syfilis (forårsagende agens Treponema pallidum) er klassisk omtalt som “den store efterligner” på grund af dens ofte subtile kliniske præsentation. Den forventedes at være tæt på udryddelse i USA i 2000 på grundlag af faldende niveauer.1,2 I de følgende år blev antallet af tilfælde mere end fordoblet til det nuværende højdepunkt på 16 663 årlige tilfælde.3 Mænd udgør mere end 90 % af de nyligt rapporterede tilfælde, og mænd, der har sex med mænd (MSM), er uforholdsmæssigt hårdt ramt,1,3-5 hvilket har fået Centers for Disease Control and Prevention (CDC) til at betegne syfilis som en “MSM-epidemi”.3 Nylige udbrud af lymfogranuloma venereum (LGV, forårsagende agens Chlamydia trachomatis L1, L2 eller L3 serovarer) er blevet rapporteret i de samme patientdemografiske grupper som syfilis.6-14 Den klassiske LGV-præsentation med inguinal adenopati og et smertefuldt genitalt sår er sjælden, hvilket tyder på, at LGV også kan være en udfordring at diagnosticere præcist.9,15 De mere almindelige LGV-symptomer, der rapporteres, omfatter anorektal blødning, purulent eller mucoid udflåd og forstoppelse.15 I forsøg på at forbedre diagnosen og behandlingen af syfilitiske og LGV-infektioner rapporterede vi for nylig vores institutionelle erfaringer med syfilitisk og LGV-kolitis (seksuelt overført infektiøs colitis).16 Vi fandt klinisk-patologisk overlapning med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) med flere af STI-undersøgelsespatienterne, der oprindeligt blev diagnosticeret med IBD. Heri giver vi en raffineret klinikopatologisk definition af STI-kolitis gennem resultaterne af en case-kontrolleret undersøgelse af STI-kolitis og IBD.
Materialer og metoder
Denne undersøgelse, der er godkendt af det institutionelle review board, sammenlignede STI-kolitis og IBD. Denne undersøgelse bestod af 10 STI colitis biopsiprøver, der prospektivt blev udvalgt på baggrund af den tidligere beskrevne STI-morfologi,16 herunder et intenst lymfohistiocytisk infiltrat med fremtrædende plasmaceller, lymfoide aggregater og aktive kroniske kroniske kryptocentriske skader. Alle 10 patienter med STI-kolitis havde klinisk bekræftelse af syfilitiske (n = 7), LGV (n = 2) eller både syfilitiske og LGV-infektioner (n = 1), og alle kolitis-symptomer forsvandt med antibiotika, hvilket understøtter antagelsen om, at den seksuelt overførte infektion var den underliggende årsag til kolitis. STI-biopsiprøverne blev sammenlignet med prøverne fra patienter matchet med hensyn til alder, køn og sted med Crohns sygdom (CD; n = 10) eller colitis ulcerosa (UC; n = 10) Tabel 1. Alle IBD-kontroller havde en etableret historie af IBD for at sikre den korrekte underliggende ætiologiske diagnose (op til 276 måneders opfølgning; gennemsnitlig opfølgning = 102 måneder). Alle biopsiprøver viste aktiv kronisk colitis, hvilket muliggjorde sammenligningsundersøgelser mellem de aktive kroniske forandringer ved STI-colitis vs. IBD. Akut colitis henviste til erosioner, ulcerationer, kryptitis og/eller kryptabscesser. Kronisk colitis henviste til panethcellemetaplasi, øget kronisk inflammation i lamina propria og/eller arkitektonisk forvrængning. Alle patienter med IBD var ikke i immunosuppressiv behandling på biopsitidspunktet, hvilket minimerer muligheden for behandlingsrelaterede histologiske ændringer. De to gastroenterologisk specialiserede patologer (C.A.A. og L.V.), som gennemgik al tidligere patologi fra den oprindelige undersøgelse16 , gennemgik og scorede også uafhængigt af hinanden alle aktuelle prøver for fremtrædende histomorfologiske træk (træk beskrevet i tabel 2 og tabel 3). Relevante klinisk-patologiske detaljer blev registreret. Diskrepante scoringer blev diskuteret og gennemgået igen af begge patologer, indtil der blev fastlagt en gensidigt tilfredsstillende konsensusscore. De klinisk-patologiske karakteristika blev analyseret ved χ2- og Fisher exact-test.
Patienternes demografiske data
Patientens demografi
Statistisk ubetydelig Forskelle mellem seksuelt overført infektiøs colitis og inflammatorisk tarmsygdom
Statistisk insignifikante forskelle mellem seksuelt overført infektiøs colitis og inflammatorisk Bowel Disease
Statistisk signifikante forskelle mellem STI Colitis og IBD
Statistisk signifikante Forskelle mellem STI-kolitis og IBD
Resultater
Statistisk insignifikante forskelle mellem STI-kolitis og IBD
Tabel 2 og figur 1 opregner det brede klinisk-patologiske overlap mellem STI-kolitis og IBD, hvilket understreger de diagnostiske udfordringer ved en præcis skelnen. Mange træk, der historisk er blevet tilskrevet IBD, var ligeledes repræsenteret i STI-kolitis (P > .05), såsom overspringslæsioner, aphtoide læsioner, blodig diarré, granulomata, fremmedlegemer med kæmpeceller, neural hyperplasi, fibrose og lymfoide aggregater. STI-colitistilfælde blev oftest endoskopisk beskrevet som ulcererede (7/10) eller erythematøse (4/10), svarende til IBD-tilfælde (CD: ulcus = 6/10, erythem = 3/10; UC: ulcus = 3/10, erythem = 8/10). Tenesmus, udflåd, pruritus, feber, kvalme, opkastninger, kuldegysninger og vægttab var også ikke-diskriminerende træk. Desuden viste både STI-kolitis og IBD øgede mucosale kroniske inflammatoriske celler med fremtrædende mucosale plasmaceller, endotheliale hævelser og perivaskulære plasmaceller. Arkitekturen af slimhindeinfiltratet (lineært vs. nodulært) og fordelingen (overfladisk slimhinde vs. dyb slimhinde) overlappede også i høj grad hinanden.
Dette Venn-diagram illustrerer træk, der er signifikant forbundet med seksuelt overført infektiøs (STI) colitis (venstre), inflammatorisk tarmsygdom (IBD; højre) og de brede overlappende træk, der ses i både STI colitis og IBD (midten).
HIV, humant immundefektvirus; MSM, mænd, der har sex med mænd.
Dette Venn-diagram illustrerer træk, der er signifikant forbundet med seksuelt overført infektiøs (STI) colitis (venstre), inflammatorisk tarmsygdom (IBD; højre), og de brede overlappende træk, der ses i både STI colitis og IBD (centrum).
HIV, humant immundefektvirus; MSM, mænd, der har sex med mænd.
Statistisk signifikante forskelle mellem STI-kolitis og IBD
Diskriminerende træk (P < .05) ved STI-kolitis omfattede en historie med human immundefektvirus (HIV)-positive MSM, anal smerte og anal udflåd (Tabel 1 og 3, Figur 1). STI-kolitis havde generelt kun minimal aktiv kronisk kronisk kryptocentrisk skade (kryptitis, kryptabscesser, arkitektonisk forvrængning og Paneth-cellemetaplasi) og manglede slimhindeeosinofili Billede 1. Mens mukosale plasmaceller, endothelial hævelse og perivaskulære plasmaceller var statistisk ubetydelige træk, var submucosale plasmaceller, endothelial hævelse og perivaskulære plasmaceller forbundet med STI-kolitis. Selv om submucosa ikke altid er til stede i overfladiske biopsiprøver, fandt vi, at den kan give nyttige diagnostiske ledetråde, når den er til stede.
Karakteristisk morfologi af seksuelt overført infektiøs (STI) colitis (H&E). A-D, Der er en forholdsvis intakt kolonarkitektur med et dybt mononukleært infiltrat (henholdsvis ×4, ×40, ×10, ×40). E, Mens den dybe inflammation kan flytte krypterne fokuseret, mangler STI-kolitis fremtrædende kryptocentriske skader (×4). F-H, Ved højeste styrke er plasmaceller iøjnefaldende i både mucosa og submucosa. Eosinofili er fraværende (henholdsvis ×40, ×4 og ×40).
Karakteristisk morfologi af seksuelt overført infektiøs (STI) colitis (H&E). A-D, Der er en forholdsvis intakt kolonarkitektur med et dybt mononukleært infiltrat (henholdsvis ×4, ×40, ×10, ×40). E, Mens den dybe inflammation kan flytte krypterne fokuseret, mangler STI-kolitis fremtrædende kryptocentriske skader (×4). F-H, Ved højeste styrke er plasmaceller iøjnefaldende i både mucosa og submucosa. Eosinofili er fraværende (henholdsvis ×40, ×4, ×40).
I modsætning hertil viste IBD fremtrædende aktive kroniske kryptocentriske skader med arkitektonisk forvrængning, der let kunne erkendes ved lav effekt Billede 2 og Billede 3. Mens et enkelt tilfælde af STI-kolitis viste én Paneth-celle (n = 1/10), var Paneth-cellerne meget hyppigere og havde tendens til at være i højere antal i IBD (IBD: gennemsnit, 5,25 Paneth-celler/højstyrkefelt ; STI-kolitis: gennemsnit, 0,1 Paneth-celler/hpf ). Slimhindernes eosinofili var også signifikant forbundet med IBD. Mere end 50 slimhindeeosinofiler/hpf var kun til stede i IBD-gruppen (IBD: gennemsnit 87 eosinofiler/hpf ; STI-kolitis: gennemsnit 22 eosinofiler/hpf ). Mens STI-kolitisgruppen udviste en submucosal plasmacelle-rig inflammation, var den submucosale inflammation i IBD beriget med lymfocytter og histiocytter.
Karakteristisk morfologi ved Crohns sygdom (H&E). A-D, I modsætning til seksuelt overført infektiøs colitis viser Crohns sygdom generelt fremtrædende arkitektoniske forstyrrelser, som er let at værdsætte ved lav effekt. Bemærk den iøjnefaldende arkitektoniske forvrængning med store områder med kryptudfald, kryptunderskud, bizarre kryptkonfigurationer og villonodulære overflader (henholdsvis ×4, ×40, ×4, ×40). E og F: Ved højere styrke ses let fremtrædende kryptocentriske skader og eosinofili (henholdsvis ×4, ×40). G og H, Den submucosale kroniske inflammation ved inflammatorisk tarmsygdom består af et lymfohistiocytært infiltrat; submucosale plasmaceller er ikke iøjnefaldende (henholdsvis ×10, ×40).
Karakteristisk morfologi ved Crohns sygdom (H&E). A-D, I modsætning til seksuelt overført infektiøs colitis viser Crohns sygdom generelt fremtrædende arkitektoniske forstyrrelser, som er let at værdsætte ved lav effekt. Bemærk den iøjnefaldende arkitektoniske forvrængning med store områder med kryptudfald, kryptunderskud, bizarre kryptkonfigurationer og villonodulære overflader (henholdsvis ×4, ×40, ×4, ×40). E og F: Ved højere styrke ses let fremtrædende kryptocentriske skader og eosinofili (henholdsvis ×4, ×40). G og H, Den submucosale kroniske inflammation ved inflammatorisk tarmsygdom består af et lymfohistiocytært infiltrat; submucosale plasmaceller er ikke iøjnefaldende (henholdsvis ×10, ×40).
Karakteristisk morfologi ved colitis ulcerosa (H&E). I lighed med Crohns sygdom viser ulcerativ colitis fremtrædende arkitektoniske forstyrrelser, der let kan ses ved lav styrke (A-D; ×4, ×40, ×4, ×40, henholdsvis). Karakteristisk morfologi af colitis ulcerosa (H&E). I lighed med Crohns sygdom viser ulcerativ colitis aktiv kronisk kronisk kryptocentrisk skade og eosinofili (E og F, henholdsvis ×4 og ×40) og submucosal kronisk inflammation rig på lymfocytter og histiocytter (G og H, henholdsvis ×4 og ×40).
Karakteristisk morfologi af ulcerativ colitis (H&E). I lighed med Crohns sygdom viser ulcerativ colitis fremtrædende arkitektoniske forstyrrelser, der let kan ses ved lav styrke (A-D; ×4, ×40, ×4, ×40, henholdsvis). Karakteristisk morfologi af colitis ulcerosa (H&E). I lighed med Crohns sygdom viser ulcerativ colitis aktiv kronisk kronisk kryptocentrisk skade og eosinofili (E og F, henholdsvis ×4 og ×40) og submucosal kronisk inflammation, der er rig på lymfocytter og histiocytter (G og H, henholdsvis ×4 og ×40).
Diskussion
I forbindelse med den stigende forekomst af syfilitiske og LGV-infektioner og deres generelt uspecifikke kliniske præsentationer kan patologer spille en integreret rolle i patientbehandlingen gennem kendskab til de karakteristiske histopatologiske fund i syfilitisk og LGV-kolitis (STI-kolitis). Med udgangspunkt i andres arbejde9,17-20 har vi for nylig rapporteret om vores institutionelle erfaring med STI-kolitis.16 På trods af stigningerne i syfilitiske og LGV-rater fandt vi, at syfilitisk og LGV-kolitis er underkendt. Hverken de kliniske eller patologiske indtryk omfattede syfilitiske eller LGV-infektioner (undtagen af de forfattere, der var involveret i undersøgelsen). Af de STI-kolitistilfælde, for hvilke der blev angivet kliniske differentialdiagnoser, blev følgende kliniske indtryk indsendt: IBD (n = 3/10), condyloma acuminatum (n = 3/10), malignitet (n = 2/10) og uspecificeret infektion (n = 2/10).
Vi rapporterede de vigtigste klinisk-patologiske “røde flag” for genkendelse af STI-kolitis som en klinisk historie af HIV+MSM med rektal blødning og anal smerte, endoskopiske billeder, der viser rektale sårdannelser, og histologi, der viser et intenst lymfo-histiocytært infiltrat med fremtrædende plasmaceller, lymfoide aggregater og kun minimal aktiv kronisk kryptocentrisk skade.16 Da de fleste klinikere og patologer mangler oplysninger om HIV-status og seksuel adfærd på undersøgelsestidspunktet, er IBD ofte en mere almindelig overvejelse for patienter med rektal blødning, rektale ulcerationer og aktiv kronisk colitis. Faktisk var tre af de 10 tilfælde af STI-kolitis blevet diagnosticeret med IBD, og en patient var planlagt til en segmental resektion for formodet CD.16 Operationen blev afbrudt ved påvisning af T pallidum-organismer med en Treponema immunohistokemisk farvning; antibiotikabehandling var helbredende. Dette tilfælde understreger, at en præcis skelnen mellem STI colitis og IBD er afgørende for at sikre en passende behandling og optimale resultater. Mens IBD-behandling omfatter endoskopisk overvågning, immunosuppression og eventuel kirurgisk resektion, kan STI-kolitis helbredes med antibiotika. Lignende observationer af STI-kolitis, der er fejldiagnosticeret eller vedrører IBD, er blevet rapporteret af andre.17,21-24 Gallegos et al21 foreslog, at LGV-kolitis i høj grad bør overvejes frem for IBD i følgende situationer: (1) medicinsk refraktær IBD, (2) en historie med MSM eller rejser, (3) klinisk bekræftet infektion, og (4) symptomløsning med antibiotika. En lignende tilgang gælder for overvejelse af syfilitisk colitis.
Baseret på de diagnostiske udfordringer ved nøjagtigt at skelne mellem STI-colitis og IBD, forfulgte vi en case-kontrolleret undersøgelse af klinisk bekræftede tilfælde af STI-colitis og etablerede tilfælde af IBD matchet for alder, køn og sted (Tabel 1-3, Billeder 1-3, Figur 1). Som mistænkt på baggrund af ovenstående erfaringer fandt vi et bredt klinikopatologisk overlap mellem STI-kolitis og IBD. Vi fandt, at en triade af tre histologiske træk var diskriminerende for STI-kolitis (P < .05): (1) en mangel på fremtrædende aktiv kronisk kronisk kryptocentrisk skade (kryptitis, kryptabscesser, arkitektonisk forvrængning og Paneth-cellemetaplasi), (2) en mangel på mukosal eosinofili og (3) submucosale plasmaceller, endothelial hævelse og perivaskulære plasmaceller. I modsætning hertil viste IBD fremtrædende aktive kroniske kroniske kryptocentriske skader, Paneth-cellemetaplasi, slimhindeeosinofili og submucosal inflammation beriget med lymfocytter og histiocytter. Mere end 50 mucosale eosinofiler/hpf var et eksklusivt træk ved IBD, hvilket giver et pålideligt diagnostisk fingerpeg.
En af de største svagheder ved denne undersøgelse er den lille stikprøvestørrelse. Som følge heraf anbefaler vi, at diagnosen STI colitis fortsat er en klinisk-patologisk diagnose, der kræver korrelation med relevante kliniske parametre (klinisk bekræftet syfilitisk og/eller LGV-test) og den histologiske STI colitis-triade, der er beskrevet ovenfor. Vi underskriver sådanne tilfælde deskriptivt med en note og personlig kommunikation direkte med leverandøren om vores bekymring for STI-kolitis og anbefaler klinisk evaluering for syfilis og LGV. Vi fastholder, at bekræftelse af STI-kolitis bedst opnås med kliniske tests, da molekylære og immunhistokemiske T pallidum- og LGV-tests på paraffinindlejrede vævsblokke ikke er almindeligt tilgængelige, og deres følsomhed og specificitet endnu ikke er veletableret.16 Som sådan er denne forbedrede STI-kolitisbeskrivelse et praktisk værktøj til at målrette udvalgte tilfælde, der kræver yderligere klinisk testning. Vi har fundet, at medtagelse af de specifikke STI-kolitis-teststrategier i patologirapporten fører til forbedret overholdelse, og at de fleste klinikere finder en formel konsultation om infektionssygdomme nyttig i forbindelse med håndteringen af patienter med klinisk bekræftet STI-kolitis.
Syfilis vurderes først ved ikke-tontponemiske test (hurtig plasma reagin eller Venereal Disease Research Laboratory).25 Positive tilfælde sendes refleksivt til antistoftitrering og treponem-specifikke test (fluorescerende treponemisk antistof-absorberet eller T pallidum partikel-agglutination). Med henblik på LGV-evaluering kan en rektalsvaber sendes til testning for Chlamydia trachomatis (dyrkning, direkte immunofluorescens eller nukleinsyredetektion).26,27 Nukleinsyreamplifikationstestning for rektal C trachomatis er endnu ikke godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration, selv om laboratorier, der har udført valideringsundersøgelser af Clinical Laboratory Improvement Amendments, kan levere resultater til klinisk håndtering.28 Det er vigtigt, at den lettere indsamlede urethral- eller urinprøve er alt for ufølsom til at teste for STI-kolitis; det colorectale sår eller slimhindenes uregelmæssighed skal svabbes generøst for korrekt LGV-evaluering. Smøremidler kan have bakteriedræbende egenskaber og bør undgås, og prøver, der er kontamineret med grov afføring, bør kasseres.29 Positive C trachomatis-testtilfælde kan sendes til et referencelaboratorium for LGV-serovar L1-, L2- og L3-specifikke amplifikationsundersøgelser med henblik på en endelig diagnose af bekræftet LGV. Da LGV-specifikke undersøgelser imidlertid ikke er almindeligt tilgængelige, vælger de fleste klinikere at stille en diagnose af sandsynlig LGV. Sandsynlig LGV kræver et positivt resultat af en klamydiatest (kultur, direkte immunofluorescens, nukleinsyreamplifikation, komplementbinding >1:64 eller immunoglobulin A anti-major ydre membranprotein antistoffer med høj antistoftiter) hos en patient med et klinisk syndrom, der er mest foreneligt med LGV, såsom tilstedeværelse af proctitis eller inguinale/femorale lymfadenopatier eller en seksualpartner med LGV.28,30-32 For at bekræfte en vellykket udryddelse og udelukke reinfektioner anbefales gentagen STI-screening 3 måneder efter den første diagnose.14
Baseret på højrisikoadfærd hos patienter med syfilitiske og LGV-infektioner er det værd at foretage yderligere testning for HIV, hepatitis B og hepatitis C hos patienter med klinisk bekræftet STI-kolitis.14,26,28,33-38 I vores serie var en diagnose af STI-kolitis ofte den sentinelbegivenhed, der førte til diagnosticering af HIV. Vores observation afspejler en større national tendens, hvor syfilitiske og HIV-koinfektioner forekommer hos op til 66,7 % af MSM (median, 44,8 %)1 , og LGV- og HIV-koinfektioner forekommer hos 67 % til 100 % af MSM (odds ratio, 8,19; 95 % konfidensinterval, 4,68-14,33).39 På baggrund af disse foreninger anbefaler CDC mindst årlig testning for syfilis, klamydia og gonoré hos MSM, med kortere intervaller for dem med flere eller anonyme partnere (mindst hver 3-6 måneder).28
Sammenfattende viser vi, at STI-kolitis og IBD deler mange klinikopatologiske træk, og vi giver en forbedret beskrivelse af STI-kolitis. Vi understreger, at STI-kolitis er en klinisk-patologisk diagnose, der kræver opfyldelse af både kliniske parametre (bekræftende STI-test) og patologiske parametre (mangel på fremtrædende aktiv kronisk kronisk kryptocentrisk skade, mangel på mucosal eosinofili og tilstedeværelsen af submucosale plasmaceller, endothelial hævelse og perivaskulære plasmaceller). Selv om viden om HIV+ MSM-patienters status er et yderligere nyttigt fingerpeg, bør STI-kolitis overvejes i alle tilfælde af aktiv kronisk colitis, fordi nogle patienter kan have uerkendte risikofaktorer, og det sande morfologiske spektrum af STI-kolitis er ufuldstændigt forstået. Vi understreger, at en åben dialog og et partnerskab med udbyderen er af afgørende betydning, da denne diagnose kræver bekræftende kliniske tests. Bevidsthed om disse klinisk-patologiske spor er afgørende for at afdække den underliggende diagnose, undgå den diagnostiske faldgrube IBD, sikre korrekt behandling og forebygge videre udbredelse af STI-kolitis, herunder HIV.
Vi takker Michael A. Arnold, MD, PhD, og Shawn Scully for hjælp til billedkonstruktion.
.
.
. . Tilgået den 4. august 2014.
.
.
:
;
.
et al.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
og al. .
.
.
;
:
–
.
og andre. .
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
og andre. .
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
og andre. .
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
. . Tilgået den 4. august 2014.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
. . Tilgået den 4. august 2014.
.
.
:
;
.
.
. . Tilgået den 9. august 2014.
et al. .
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
og andre. .
.
.
;
:
–
;
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
et al. .
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
.