15.2.1 Virkningsmekanismer

Obesogener kan virke for at øge antallet og mængden af adipocytter ved at forstyrre transkriptionelle regulatorer, der kontrollerer lipidflux, adipocytproliferation og adipociddifferentiering, især gennem de peroxisome proliferator-aktiverede receptorer (nemlig PPARα, -δ og -γ; se kapitel 6). Aktivering af retinoid X-receptoren (RXR)-PPARα-heterodimeren stimulerer β-oxidationsnedbrydning af fedtsyrer . Derimod begunstiger aktivering af RXR-PPARγ differentiering af adipocytprogenitorer og præadipocytter i fedtvæv og regulerer lipidbiosyntese og -lagring . Både tributyltin og tiphenyltin har vist sig at stimulere adipogenese in vitro og in vivo. De er nanomolære affinitetsligander for RXR-PPARγ-heterodimeren og stimulerer 3T3-L1 præadipocytter til at differentiere sig til adipocytter på en PPARγ-afhængig måde . Cellekulturundersøgelser med 3T3L1-modellen har også vist, at både BPA og nonylphenol kan fremme adipogenese. Phthalatmetabolitten mono(2-ethyl-hexyl)phthalat (MEHP) er en kendt potent og selektiv aktivator af PPARγ, der fremmer differentiering af 3T3-L1-celler til adipocytter . Selv om mange ftalater er mere aktive på PPARα end på PPARγ , kan det være de metabolitter, der virker via PPARγ for at forårsage vægtøgning. Urinære phthalatmetabolitter er til stede i mere end 75% af den amerikanske befolkning i over flere mikrogram pr. liter (se kapitel 2) , og en epidemiologisk undersøgelse har konstateret en sammenhæng mellem phthalatmetabolitter og øget taljeomkreds . For nylig er det også blevet påvist, at alkylestere af p-hydroxybenzoesyre (parabener) fremmer adipocytdifferentiering i 3T3-L1-celler . Den adipogene potens steg med alkylkædens lineære længde og var forbundet med PPARγ-aktivering . Det synes i stigende grad sandsynligt, at enhver ligand for PPARγ vil kunne påvirke adipogenese og fedme . Dette rejser spørgsmålet om, hvorvidt blandinger af sådanne ligander også kan være i stand til at stimulere adipogenese ved lavere koncentrationer end hver enkelt alene, som det allerede er blevet vist for de østrogene virkninger af EDC’er på brystkræftcellevækst (se kapitel 10).

Modne adipocytter genereres fra multipotente stromale celler (MSC’er) fra føtale og voksne væv . Disse MSC’er kan differentiere til flere forskellige celletyper in vitro, herunder ikke kun fedtvæv, men også knogle, brusk og muskler; og eksponering af drægtige mus for tributyltin producerede MSC’er, der fortrinsvis differentierede sig til adipocytter frem for knogle, og som viste epigenetiske ændringer i methyleringsstatus for nogle adipogene gener . Dette viser, at tributyltin i det mindste kan virke ved at ændre både rekruttering og differentiering af fedtceller. Et følsomt tidspunkt for sådanne ændringer ville være under udviklingen af fedtvæv i det tidlige liv, hvilket kan forklare de vinduer af følsomhed under føtale eller tidlige postnatale liv for udvikling af fedme (se kapitel 13).

Ud over PPAR’er påvirker andre nukleare receptorer også fedtvævets udvikling . Steroidhormoner kan påvirke lipidlagring og fedtaflejring. Østrogen hormonerstatningsterapi kan beskytte mod mange alders- og overgangsalderrelaterede ændringer i fedtdepoternes remodellering . Fytoøstrogener fra soja i kosten, såsom genistein og daidzein, modulerer østrogenreceptorsignalering og vender ophobning af kropsfedt i postmenopausale kvinder og i ovariectomerede gnavermodeller . Imidlertid kan føtal eller neonatal østrogeneksponering føre til fedme senere i livet. Afkom af gnavere, der blev behandlet med phytoøstrogener under graviditet eller amning, udviklede fedme i puberteten , især hannerne . Neonatal eksponering for DES førte i første omgang til nedsat kropsvægt, men blev efterfulgt af langvarig vægtøgning i voksenalderen hos hunmus , men ikke hos hanmus . Det følger heraf, at alle EDC’er med østrogen aktivitet kan efterligne østrogenets virkning på adipogenese. Mens nogle EDC’er kan virke direkte gennem cellulære receptorer, kan andre EDC’er virke mindre direkte ved at stimulere østrogen-syntesen. Adiposevæv er kendt for at være et sted for østrogen-syntese, og adipocytternes cytoplasma indeholder cytokrom P450-enzymet aromatase, som omdanner testosteron til østrogen (se kapitel 3). Flere EDC’er er nu kendt for at kunne påvirke intracellulær aromataseaktivitet og kunne derfor indirekte virke for at øge de intracellulære østrogenniveauer i adipocytter med deraf følgende stigning i fedme ikke kun hos kvinder, men også hos mænd .

En anden mekanisme for EDC’ernes virkning kan være gennem ændring af energibalancen mellem energiindtag og energiforbrug. Dette kan ske ved at ændre appetitten, mæthedsfornemmelsen og madpræferencerne. Det kan også ske ved at ændre fysisk aktivitet, hvilestofskifte, adaptiv termogenese og vækstrater. Selv om BPA har vist sig at fremkalde fedme i eksperimentelle undersøgelser og er til stede i mere end 90 % af urinprøverne i USA , er der fortsat ikke nogen sammenhæng mellem BPA-niveauet i serum hos mennesker og fedtmasse . For nylig har man imidlertid fundet, at BPA-niveauer korrelerer med cirkulerende niveauer af adiponectin, leptin og ghrelin hos mennesker, hvilket tyder på, at BPA også kan virke ved at forstyrre den hormonelle kontrol af sult og mæthed .