Menstruation
Menstruation, forårsaget af progesteron og østrogen tilbagetrækning, markerer en manglende graviditet og behovet for at kaste den specialiserede livmoderslimhinde, der er resultatet af spontan decidualisering. Det unikke ved denne proces understreges af det faktum, at selv om cirkulerende progesteron- og østrogenniveauer falder med corpus luteum-regression i ikke-fertile cyklusser hos alle pattedyr, forekommer menstruation kun hos menneskehunner og hos nogle primater fra den gamle verden. Hos de arter, der får menstruation, afgiver væv, der reagerer på østrogen og progesteron, som f.eks. æggelederne, skeden og brystet, sig desuden ikke i takt med, at niveauerne af ovarieøst steroidstoffer falder. De molekylære mekanismer, der udløses af progesteronudtagning, omfatter aktivering af NF-κB-transskriptionsvejen (et vigtigt mål for cytokiner) og den deraf følgende ekspression af gener som endometrial bleeding-associated factor (EBAF; AKA Lefty), et anti-TGF-β-cytokin, der griber ind i virkningen af andre medlemmer af TGF-β-familien, der fremmer endometrial integritet. Denne orkestrerede blokering af TGF-β’s handlinger synes at initiere mange af de efterfølgende menstruationsbegivenheder, herunder udarbejdelsen af MMP’er.195
Menstruation er en kompleks proces af ændringer, der initieres af progesteronudtagning.196 Den funktionelle zone af det menneskelige endometrium forsynes af spiralarterioler, der i modsætning til de radiale og basale arterier, der forsyner dem, er meget følsomme over for steroidhormoner. I Markees klassiske undersøgelser197 blev strukturen af autologe endometrietransplantater i det forreste øjenkammer observeret under menstruationerne, hvilket tyder på, at en iskæmisk fase forårsaget af vasokonstriktion af arteriolerne og spiralarterierne går 4 til 24 timer forud for menstruationsblødningens indtræden. Det er blevet foreslået, at blødningen opstår, efter at arteriolerne og arterierne slapper af, hvilket fører til hypoxi eller reperfusionsskade.
Disse resultater af Markee danner grundlaget for vasokonstriktionsmodellen for menstruation. Men forestillingen om, at menstruation er en konsekvens af generaliseret vasokonstriktion og hypoxi/anoxi i funktionalis, understøttes ikke af undersøgelser af endometrial perfusion, som ikke har kunnet påvise nogen signifikant reduktion i endometrial blodgennemstrømning i den perimenstruelle fase og under menstruation.198 Desuden var en analyse af ekspression og lokalisering af hypoxi-inducerbar faktor (HIF), en heterodimær transkriptionsfaktor induceret af hypoxi og dermed en biokemisk markør for reduceret ilttilgængelighed, ikke afslørende. Der blev ikke observeret nogen opregulering af de to HIF-komponentunderenheder, HIF-lα og HIF-lβ, og der fandt ingen nukleær lokalisering af HIF-underenheder sted i det peri-menstruelle humane endometrium.199 Disse undersøgelser udelukker dog ikke muligheden af lokaliserede områder med vasokonstriktion og hypoxi.
En alternativ hypotese til vasokonstriktionsmodellen er, at menstruation er et inflammatorisk respons, der fremkaldes af tilbagetrækning af progesteron. Inflammationshypotesen understøttes af to træk: den fremtrædende ophobning af leukocytter i endometriet i den præmenstruelle fase,188 og frigivelsen af matrixnedbrydende enzymer, der er karakteristiske for et inflammatorisk respons.200-203 Hypotesen om progesteronudtagningsinduceret inflammation understøttes af den livmoderbetændelse, der er observeret hos mus, som mangler progesteronreceptorer. Apoptotisk celledød, som kan udløses af inflammatoriske mediatorer, forekommer i den sene sekretoriske fase først i stromale celler og spredes derefter gradvist i hele funktionalis.204-206 Redning fra apoptose har vist sig at forekomme in vivo ved indgivelse af progesteron eller exogent hCG.207
Ændringer i proteiner involveret i apoptose synes at bidrage til den regionale programmerede død i endometriet. Det antiapoptotiske protein, B-celle CLL/lymphoma 2 (Bcl-2), er fremtrædende udtrykt i kirtelepitelet i den proliferative fase; ekspressionen falder i den sekretoriske fase for at nå lave niveauer i den sene sekretoriske fase, hvor apoptose forekommer.206 Undersøgelser rapporterer om et omvendt mønster af ekspression af survivin, en nyligt opdaget inhibitor af apoptose. Survivin binder sig til og blokerer de effektoriske celledødsproteaser caspase-3 og -7. Aktiviteterne af caspase-3, -8 og -9 er højere i den sekretoriske fase. Der findes lave ekspressionsniveauer for survivin i kirtelepitel i den proliferative fase, og ekspressionen stiger til et højdepunkt i den sene sekretoriske fase. Proteinet blev lokaliseret til kerner i celler i funktionalis og cytoplasmaet i celler i basalis. Denne differentierede fordeling kan indikere, at survivin ikke er i stand til at undertrykke apoptotisk død i funktionalis i den sene sekretoriske fase, men at det spiller denne rolle i basalis, hvilket stemmer overens med de observerede mønstre af apoptotisk celledød. Forhøjede niveauer af survivin i endometriotiske læsioner korrelerer med reduceret apoptotisk død af celler i disse læsioner. 208
Selv om vasokonstriktion og betændelseshypoteserne for menstruation kan synes at være forskellige, er der flere overlappende biokemiske træk ved hypoxi og betændelse, herunder frigivelse af proinflammatoriske cytokiner og apoptotisk celledød, der har en tendens til at udviske sondringen mellem disse modeller. De vaskulære ændringer i endometriet i den perimenstruelle fase, som enten skyldes iskæmi-hypoxi eller en inflammatorisk reaktion, fører til ekstravasation af blod. Autofagi og heterofagi er tydelige, og det samme er apoptotisk celledød. De overfladiske endometriale lag bliver udspilede ved dannelse af hæmatomer; der opstår efterfølgende sprækker, som fører til løsrivelse af vævsfragmenter og endelig udskillelse af funktionalis. Det resulterende menstruationsudflåd indeholder vævsfragmenter blandet med blod, der er flydendegjort af endometriums fibrinolytiske aktivitet. Der kan forekomme blodpropper af varierende størrelse, hvis blodgennemstrømningen er overdreven.
Menstruationens inflammatoriske komponenter kan være afgørende for den hurtige genoprettelse af vævsintegriteten, der sker efter endometriens afskalning.196 Tilbagetrækning af progesteron, som en velkendt antiinflammatorisk mediator i den sekretoriske fase, deltager sandsynligvis i starten af inflammatoriske ændringer, herunder induktion af MMP’er, urokinase-type plasminogenaktivator (uPA) og vævstype plasminogenaktivator (tPA) og PAI-1-ekspression.196,209,210 Ved menstruation og ved progesteronudtagning forhøjes Cox-2 dramatisk via NF-κB med induktion af prostaglandiner og lipoxygenaser (LOX).211 En lipoxygenase, LOX15, udtrykkes ved progesteronudtagning. Da LOX15 er ansvarlig for produktionen af den antiinflammatoriske eicosanoid lipoxin A4 (LXA4), kan ekspressionen bidrage til at dæmpe inflammatoriske reaktioner.212 Overraskende nok blev LXA4 også for nylig vist at være en potent østrogenreceptoragonist213 og kunne fungere til at lette reparationen af endometriet, især under menstruation, når de cirkulerende østrogenniveauer er lave, men ERα (i det mindste i zona basalis) forbliver forhøjet.185
Den menstruationens varighed i ægløsningscyklusser er variabel, varer generelt 4 til 6 dage og er normalt ens fra cyklus til cyklus hos enhver individuel ægløsende kvinde. Varigheden af flowet anses for at være unormal, hvis den er mindre end 2 dage eller mere end 7 dage. Den mængde blod, der tabes i en normal menstruation, varierer fra 25 til 60 ml og er større, hvis der er koagulations- og trombocytforstyrrelser. Tab på mere end 60 mL pr. måned er forbundet med jernmangelanæmi.
Menstruation og den efterfølgende regenerering af funktionalislaget er bemærkelsesværdig ved manglende udvikling af synechier. De fleste tilfælde af uterine synekier, der forårsager Ashermans syndrom, opstår efter graviditetsrelateret curettage, især når curettagen udføres i løbet af de første 4 uger af postpartumperioden, hvor livmoderen er særlig sårbar.214 Ashermans syndrom er normalt også forbundet med infektion.