Slidell blev uddannet fra Columbia College i 1810 og flyttede til New Orleans, La., i 1819, hvor han praktiserede søfartsret, giftede sig ind i en fornem kreolsk familie og deltog aktivt i politik. Han sad i den amerikanske kongres fra 1843 til 1845.

I 1845 blev han sendt til Mexico af præsident James K. Polk for at sikre territoriale indrømmelser og samtidig afværge den forestående krig med dette land. Selv om han ikke blev modtaget officielt af den mexicanske regering, forblev han som observatør indtil tærsklen til krigen. Da han vendte tilbage til USA, repræsenterede han Louisiana i det amerikanske senat fra 1853 til 1861. Han var en trofast tilhænger af præsident James Buchanan og en energisk modstander af Stephen A. Douglas.

Da Louisiana løsrev sig, kastede Slidell sin lod med konføderationen. Han indtrådte i den konfødererede udenrigstjeneste og blev sendt til Frankrig i slutningen af 1861, men på vejen dertil blev han og Mason fjernet af en føderal krigsskibsmand fra det britiske dampskib Trent og sat i fængsel i Fort Warren i Bostons havn. Den britiske regering protesterede kraftigt mod denne handling, og de to mænd blev løsladt i januar 1862 på præsident Abraham Lincolns opfordring og på trods af udenrigsminister William H. Sewards indvendinger. I Frankrig forblev Slidells forhold til Napoleon III, selv om det var hjerteligt, uofficielt. Derfor havde denne anden mission, ligesom den til Mexico, kun et ringe resultat, bortset fra at finansielle forhandlinger med Erlangers i Paris og Frankfurt førte til det konfødererede bomuldslån fra 1863.

Efter general Robert E. Lees kapitulation i Appomattox, Va., i 1865 boede Slidell og hans familie i Paris indtil den fransk-tyske krig, hvorefter han flyttede til London.