Staphylococcal infections

Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis jsou přirozené patogeny vyskytující se na kůži, a proto jsou nejčastější příčinou infekcí u popálených. Tyto mikroby obvykle produkují penicilinázy, které rozbíjejí β-laktamový kruh penicilinu a způsobují, že přírodní penicilin je proti těmto bakteriím neúčinný.

Tyto typy infekcí byly léčeny penicilinázám odolnými penicilinami, které byly označovány jako „citlivé na meticilin“. Mezi tato antibiotika patřila parenterální antibiotika nafcilin, methicilin a oxacilin a perorální antibiotika kloxacilin, dikloxacilin, nafcilin a oxacilin. Peniciliny rezistentní na penicilinázu mají mechanismus účinku podobný ostatním penicilinům. Zasahují do syntézy buněčné stěny bakterií během aktivního množení tím, že se vážou na jeden nebo více proteinů vázajících penicilin. Inhibují závěrečný transpeptidační krok syntézy peptidoglykanu, což způsobuje zánik buněčné stěny a následnou baktericidní aktivitu vůči citlivým bakteriím. Vzorec rezistence stafylokokových bakterií se však stal takovým, že tyto penicilinázy rezistentní vůči penicilinům již nejsou proti těmto organismům příliš účinné. V roce 2005 bylo pouze 31 % izolátů S. aureus z popáleninových ran v Shriners Burns Hospital, Galveston, Texas (SBH-G) citlivých na oxacilin a žádný z izolátů S. epidermidis a S. haemolyticus nebyl citlivý na oxacilin. Stafylokokové infekce, které jsou rezistentní vůči penicilinu rezistentním penicilinům, se označují jako MRSA (methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus) nebo MRSE (methicilin-rezistentní Staphylococcus epidermidis).

Vankomycin samotný nebo v kombinaci s jinými antiinfektivy byl obecně považován za lék volby u infekcí způsobených meticilin-rezistentními stafylokoky. V roce 2005 bylo v SBH-G 100 % všech stafylokokových izolátů citlivých na vankomycin. Vankomycin je baktericidní a zdá se, že se váže na bakteriální buněčnou stěnu a způsobuje blokádu polymerace glykopeptidů. Tento účinek, k němuž dochází na jiném místě než u penicilinů, způsobuje okamžitou inhibici syntézy buněčné stěny a sekundární poškození cytoplazmatické membrány.72 Vankomycin je však antimikrobiální látka závislá na čase, což vyžaduje, aby sérová hladina tohoto léčiva zůstala po celou dobu nad minimální inhibiční koncentrací (MIC), aby byla zajištěna dostatečná baktericidní aktivita.

U hypermetabolického pacienta s popáleninami se projevuje zvýšená rychlost glomerulární filtrace a zvýšené vylučování renálně odstraňovaného léčiva, vankomycinu. Vzhledem k velké variabilitě eliminace vankomycinu u popáleného pacienta mezi pacienty musí být dávkování individualizováno, aby byla zajištěna optimální koncentrace v séru v závislosti na čase. Účinné vrcholové a spodní hladiny jsou odvozeny od MIC pro konkrétní bakteriální organismus. Terapeutická vrcholová hladina přibližně odpovídá 5-8násobku MIC a koryto koncentrace odpovídá 1-2násobku MIC. Takzvané terapeutické rozmezí nejčastěji uváděné pro monitorování vankomycinu je vrcholová hladina 30-40 μg/ml a hladina v korytu 5-10 μg/ml. Vzhledem k tomu, že vankomycin je antibiotikum nezávislé na koncentraci, resp. na čase, a vzhledem k praktickým problémům spojeným se stanovením přesné vrcholové sérové koncentrace u tohoto vícekomorového antibiotika, většina lékařů upustila od rutinní praxe stanovování vrcholových sérových koncentrací.

Celková hodnota AUC/MIC může být farmakodynamickým parametrem, který nejlépe koreluje s úspěšným výsledkem spojeným s použitím vankomycinu, Dlouhodobá expozice sérovým hladinám blízkým MIC je spojena se vznikem rezistence; proto je důležité udržovat adekvátní sérové koncentrace u pacientů s rychlou nebo rychle se měnící clearance kreatininu, jako jsou pacienti s popáleninami. Existují také určité tělesné kompartmenty, do kterých je průnik špatný, jako jsou plíce a CNS. Zdá se, že je také rozumné, aby koncentrace nebyly suboptimální u pacientů se zápalem plic nebo meningitidou a také u pacientů, kteří jsou dialyzováni pro selhání ledvin. Americká hrudní společnost nedávno zveřejnila pokyny pro nemocniční, ventilátorové a zdravotnické pneumonie. Tato doporučení doporučují pro léčbu pneumonie vyvolané zlatým stafylokokem rezistentním vůči meticilinu koncentraci vankomycinu v korytu 15-20 μg/ml.74 Tyto vyšší koncentrace mohou být potřebné u sekvestrovaných infekcí nebo v situacích, kdy byla zdokumentována špatná penetrace vankomycinu. Někteří kliničtí lékaři doporučují, že tyto vyšší koncentrace vankomycinu mohou být nezbytné i při léčbě stafylokokových infekcí. Nedávné testování ukázalo „vancomycin MIC creep“, který může vyžadovat vyšší koncentrace vankomycinu v séru k eradikaci těchto mikroorganismů u infekcí popáleninových ran.74

Vankomycin se získává z bakterií Streptomyces orientalis a dříve se mu říkalo „mississippské bahno“ kvůli hnědé barvě nepřečištěného produktu. Předpokládá se, že tyto bílkovinné nečistoty způsobily ototoxicitu a nefrotoxicitu, která byla pozorována u dřívějších přípravků v 50. letech 20. století. Když však byly v 70. letech 20. století znovu testovány novější, čistší přípravky, nevyvolávaly na zvířecích modelech žádnou ototoxicitu a jen malou nefrotoxicitu, pokud nebyly podávány v kombinaci s aminoglykosidy74. V jedné z dosud nejrozsáhlejších studií Pestotnik a kol. uvedli, že výskyt nefrotoxicity u 1750 pacientů byl 1,4 %.74 U popálených pacientů se však vankomycin často používá nejen v kombinaci s dalšími ototoxickými a nefrotoxickými látkami, jako jsou aminoglykosidy, kličkové diuretikum furosemid a antimykotikum amfotericin. Nefrotoxicita se projevuje přechodným zvýšením dusíku močoviny v séru (BUN) nebo sérového kreatininu a snížením rychlosti glomerulární filtrace a clearance kreatininu. V moči mohou být rovněž nalezeny hyalinní a granulární odlitky a albumin.

Vankomycin se podává pouze pomalou intravenózní infuzí po dobu nejméně 1 hodiny. Přestože je injekce vankomycinu mnohem čistší, stále může způsobit anafylaktoidní reakci známou jako „syndrom červeného muže“ nebo „syndrom červeného krku“. Tato reakce je charakterizována náhlým poklesem krevního tlaku, který může být závažný a může být doprovázen zrudnutím a/nebo makulopapulózní nebo erytematózní vyrážkou na obličeji, krku, hrudníku a horních končetinách; tento druhý projev se může vyskytnout i při absenci hypotenze. Protože se nejedná o skutečnou „alergickou reakci“, může být pacient před prodlouženou infuzí vankomycinu trvající nejméně 90-120 minut předléčen paracetamolem a difenhydraminem.

Perorální léčba MRSA a MRSE může pro popáleninového lékaře představovat větší výzvu. Rifampin je baktericidní antibiotikum a má účinnost při léčbě těchto organismů. V roce 2005 byl S. aureus citlivý v 64 %, S. epidermidis v 74 % a S. haemolyticus v 76 % na rifampin v SBH-G. V roce 2005 byl S. aureus citlivý na rifampicin v 64 %, S. epidermidis v 74 % a S. haemolyticus v 76 %. Rifampin působí tak, že inhibuje syntézu RNA v bakteriích, váže se na b podjednotku DNA-dependentní RNA polymerázy a blokuje transkripci RNA.72 Při léčbě MRSA a MRSE se však musí používat v kombinaci s dalšími antiinfektivy kvůli vysoké rezistenci při samostatném použití. Jiná antiinfektiva s odlišným mechanismem účinku proti MRSA a MRSE snižují rezistenci rifampicinu. Perorální antibiotika, jako je Bactrim® (sulfametoxazol a trimethoprim) nebo levofloxacin, se často používají společně s rifampinem. V roce 2005 byl v SBH-G S. aureus citlivý na 64 %, S. epidermidis na 71 % a S. haemolyticus na kombinaci antibiotik sulfamethoxazol/trimethoprim pouze na 29 %.

Sulfametoxazol působí tak, že zasahuje do syntézy a růstu bakterií kyselinou listovou prostřednictvím inhibice tvorby kyseliny dihydrofolové z kyseliny para-aminobenzoové; trimethoprim inhibuje redukci kyseliny dihydrofolové na tetrahydrofolát, což vede k postupné inhibici enzymů dráhy kyseliny listové.72

V roce 2005 v SBH-G vykazoval S. aureus 47% citlivost, S. epidermidis 49% citlivost a S. haemolyticus 24% citlivost na levofloxacin. Levofloxacin vyvolává svůj antibakteriální účinek inhibicí DNA-gyrázy u citlivých organismů. Tento účinek tak inhibuje relaxaci superzávitové DNA a podporuje štěpení řetězců bakteriální DNA.72

Linezolid je syntetická antibakteriální látka z nové třídy antibiotik, oxazolidinonů, která se zařadila do arzenálu proti MRSA a MRSE. Linezolid inhibuje syntézu bakteriálních proteinů tím, že se váže na místo na bakteriální 23S ribozomální RNA podjednotky 50S a zabraňuje tvorbě funkčního iniciačního komplexu 70S, který je nezbytnou součástí bakteriálního translačního procesu.72 Výsledky studií časného zabíjení prokázaly, že linezolid je bakteriostatický vůči enterokokům a stafylokokům. U streptokoků bylo zjištěno, že linezolid je baktericidní pro většinu kmenů. Studie in vitro však ukazují, že bodové mutace v 23S ribozomální RNA jsou spojeny s rezistencí k linezolidu a byly zaznamenány u některých kmenů Enterococcus faecium a Staphylococcus aureus.72 V roce 2005 v SBH-G vykazovaly S. aureus i S. epidermidis 96% citlivost a S. haemolyticus 99% citlivost k linezolidu.

Mezi nežádoucí účinky linezolidu patří myelosuprese (např. anémie leukopenie, pancytopenie a trombocytopenie), která je obecně reverzibilní po vysazení léku, a kolitida spojená s Clostridium difficile. Linezolid je také slabý, neselektivní, reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) a může způsobit zvýšení sérových hladin serotoninu a serotoninový syndrom u pacientů užívajících různé inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, jako je fluoxetin a sertralin.

Staphylococcal infections may also be treated with quinupristin/dalfopristin (Synercid®). Chinupristin/dalfopristin je baktericidní a inhibuje syntézu bakteriálních proteinů tím, že se váže na různá místa na ribozomální podjednotce 50S, čímž inhibuje syntézu proteinů v bakteriální buňce.72 V roce 2005 v SBH-G vykazoval S. aureus 97% citlivost, S. epidermidis 99% citlivost a S. haemolyticus 100% citlivost k tomuto léčivu.

Významné nežádoucí kardiovaskulární účinky jsou pozorovány při současném podávání chinupristinu/dalfopristinu se substráty izoenzymu 3A4 cytochromu P-450, jako je cyklosporin, midazolam a nifedipin, které mohou způsobit prodloužení QT intervalu.72 Současné podávání má za následek zvýšení sérových koncentrací těchto substrátů a potenciální prodloužení/zvýšení terapeutických nebo nežádoucích účinků. V souvislosti s tímto léčivým přípravkem byly rovněž hlášeny průjmy a kolitidy spojené s Clostridium difficile, jejichž závažnost se pohybuje od mírné až po život ohrožující. Mohou se vyskytnout nežádoucí žilní účinky (např. tromboflebitida), proto se po ukončení periferních infuzí doporučuje propláchnutí infuzních linek injekcí 5% dextrózy. Z důvodu možných inkompatibilit neproplachujte injekcí chloridu sodného nebo heparinu. Byly hlášeny artralgie a myalgie, v některých případech závažné, neznámé etiologie. U některých pacientů došlo ke zlepšení po snížení frekvence dávkování na každých 12 hodin.72