KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Farmakodynamika

REVEX zabraňuje nebo zvrátí účinky opioidů, včetně respirační deprese, sedace a hypotenze. Farmakodynamické studie ukázaly, že REVEX má delší trvání účinku než naloxon při plně reverzních dávkách. REVEX nemá opioidní agonistickou aktivitu.

Není známo, že by REVEX vyvolával respirační depresi, psychotomimetické účinky nebo zúžení zornic. Při podávání přípravku REVEX v nepřítomnosti opioidních agonistů nebyla pozorována žádná farmakologická aktivita.

Nebylo prokázáno, že by přípravek REVEX vyvolával toleranci, fyzickou závislost nebo potenciál zneužívání.

REVEX může vyvolat akutní abstinenční příznaky u osob závislých na opioidech.

Farmakokinetika

Nalmefen vykazoval farmakokinetiku úměrnou dávce po intravenózním podání 0,5 mg až 2,0 mg. Farmakokinetické parametry nalmefenu po intravenózním podání 1 mg u dospělých dobrovolníků mužského pohlaví jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Průměrné (CV%) farmakokinetické parametry nalmefenu u dospělých mužů po intravenózním podání 1 mg

Parametr	Mladý, N=18	Starší, N=11
Věk	19-32	62-80
Cp v 5 min. (ng/ml)	3,7 (29)	5,8 (38)
Vdss (L/kg)	8,6(19)	8,6 (29)
Vc (L/kg)	3.9 (29)	2,8 (41)
AUC0-inf (ng-hod/ml)	16,6 (27)	17,3 (14)
Terminální T½ (hod)	10.8 (48)	9,4 (49)
Clplasma (l/hod/kg)	0,8 (23)	0.8 (18)

Absorpce

Nalmefen byl zcela biologicky dostupný po intramuskulárním nebo subkutánním podání u 12 dobrovolníků mužského pohlaví ve srovnání s intravenózním nalmefenem. Relativní biologická dostupnost při intramuskulárním a subkutánním způsobu podání byla 101,5 ± 8,1 % (průměr ± SD), resp. 99,7 ± 6,9 %. Nalmefen bude primárně podáván jako intravenózní bolus, nicméně v případě, že není možné zajistit žilní přístup, lze nalmefen podat intramuskulárně (IM) nebo subkutánně (SC). Zatímco doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace nalmefenu byla 2,3 ± 1,1 hodiny po intramuskulárním a 1,5 ± 1,2 hodiny po subkutánním podání, terapeutických plazmatických koncentrací bude pravděpodobně dosaženo během 5-15 minut po podání 1 mg dávky v naléhavém případě. Vzhledem k variabilitě rychlosti absorpce při IM& SC dávkování a nemožnosti titrace účinku je třeba dbát velké opatrnosti, pokud je nutné podávat opakované dávky těmito cestami.

Distribuce

Po podání 1 mg parenterální dávky se nalmefen rychle distribuoval. Ve studii obsazení mozkových receptorů blokovala 1 mg dávka nalmefenu více než 80 % mozkových opioidních receptorů do 5 minut po podání. Zdánlivý distribuční objem centrálně (Vc) a v ustáleném stavu (Vdss) je 3,9 ± 1,1 l/kg a 8,6 ± 1,7 l/kg. Ultrafiltrační studie nalmefenu prokázaly, že 45 % (CV 4,1 %) je vázáno na plazmatické bílkoviny v rozmezí koncentrací 0,1 až 2 µg/ml. Stanovení distribuce nalmefenu v lidské krvi in vitro prokázalo, že se nalmefen distribuuje z 67 % (CV 8,7 %) do červených krvinek a z 39 % (CV 6,4 %) do plazmy. Poměr plné krve k plazmě byl 1,3 (CV 6,6 %) v nominálním rozmezí koncentrací v plné krvi od 0,376 do 30 ng/ml.

Metabolismus

Nalmefen je metabolizován játry, především konjugací s glukuronidy, a vylučován močí. Nalmefen je také metabolizován na stopové množství N-dealkylovaného metabolitu. Nalmefen glukuronid je neaktivní a N-dealkylovaný metabolit má minimální farmakologickou aktivitu. Méně než 5 % nalmefenu se vylučuje močí v nezměněné podobě. Sedmnáct procent (17 %) dávky nalmefenu se vylučuje stolicí. Profil plazmatické koncentrace v čase u některých subjektů naznačuje, že nalmefen podléhá enterohepatální recyklaci.

Eliminace

Po intravenózním podání 1 mg přípravku REVEX normálním mužům (19-32 let) klesaly plazmatické koncentrace biexponenciálně s redistribucí a terminálním eliminačním poločasem 41 ± 34 minut a 10,8 ± 5,2 hodin. Systémová clearance nalmefenu je 0,8 ± 0,2 l/h/kg a renální clearance je 0,08 ± 0,04 l/h/kg.

Speciální populace

Starší osoby

Po intravenózním podání 0,5 až 2 mg nalmefenu starším mužům byla pozorována proporcionalita dávky v AUC0-inf. Po intravenózní dávce 1 mg nalmefenu nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi mladými (19-32 let) a staršími (62-80 let) dospělými mužskými subjekty, pokud jde o plazmatickou clearance, distribuční objem v ustáleném stavu nebo poločas. V souvislosti s věkem došlo ke zjevnému snížení centrálního distribučního objemu (mladí: 3,9 ± 1,1 l/kg, starší: 2,8 ± 1,1 l/kg), což vedlo k vyšší počáteční koncentraci nalmefenu u starší skupiny. I když byly počáteční plazmatické koncentrace nalmefenu u starších osob přechodně vyšší, nepředpokládá se, že by tato populace vyžadovala úpravu dávkování. Po podání 1 mg intravenózní dávky nalmefenu nebyly u starších osob zaznamenány žádné klinické nežádoucí účinky.

Pacienti s poruchou funkce jater

U osob s onemocněním jater došlo ve srovnání s odpovídajícími normálními kontrolami k 28,3% snížení plazmatické clearance nalmefenu (0,56 ± 0,21 l/h/kg oproti 0,78 ± 0,24 l/h/kg). Eliminační poločas se u pacientů s poruchou jaterních funkcí zvýšil z 10,2 ± 2,2 hodiny na 11,9 ± 2,0 hodiny. Nedoporučuje se žádná úprava dávkování, protože nalmefen bude podáván v rámci akutní léčby.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U populace s konečným stadiem onemocnění ledvin (ESRD) došlo během interdialýzy ke statisticky významnému 27% poklesu plazmatické clearance nalmefenu (0.57 ± 0,20 l/hod/kg) a o 25 % nižší plazmatická clearance u populace ESRD během intradialýzy (0,59 ± 0,18 l/hod/kg) ve srovnání s normální populací (0,79 ± 0,24 l/hod/kg). Eliminační poločas byl u pacientů s ESRD prodloužen z 10,2 ± 2,2 hodin u normálních pacientů na 26,1 + 9,9 hodin. (Viz Dávkování a způsob podání.)

Rozdíly mezi pohlavími

Nebylo provedeno dostatečné množství farmakokinetických studií, aby bylo možné jednoznačně určit, zda se farmakokinetika nalmefenu liší mezi pohlavími.

Klinické studie

REVEX byl podáván ke zvrácení účinků opioidů po celkové anestezii a při léčbě předávkování. Byl také použit ke zvrácení systémových účinků intratekálních opioidů.

Zvrácení pooperační opioidní deprese

REVEX (injekce nalmefen-hydrochloridu) (N=326) byl studován v 5 kontrolovaných studiích u pacientů, kteří dostali intraoperačně morfin nebo fentanyl. Primárním kritériem účinnosti bylo zvrácení respirační deprese. Pozitivní zvrat byl definován jak jako zvýšení dechové frekvence o 5 dechů za minutu, tak jako minimální dechová frekvence 12 dechů za minutu. Pět minut po podání počáteční jednotlivé dávky přípravku REVEX 0,1, 0,25, 0,5 nebo 1,0 µg/kg účinně zvrátily respirační depresi v závislosti na dávce. Dvacet minut po počátečním podání byla respirační deprese účinně zvrácena u většiny pacientů, kteří dostávali kumulativní dávky v doporučeném rozmezí (0,1 až 1,0 µg/kg). Celkové dávky přípravku REVEX nad 1,0 µg/kg nezvyšovaly terapeutickou odpověď. Pooperační podání přípravku REVEX v doporučených dávkách nezabránilo analgetické odpovědi na následně podané opioidy.

Zvrácení účinku intratekálně podaných opioidů

Intravenózní REVEX v dávkách 0,5 a 1,0 µg/kg byl podán 47 pacientům, kterým byl podán intratekální morfin. Jedna až dvě dávky 0,5 a 1,0 µg/kg přípravku REVEX zvrátily respirační depresi u většiny pacientů. Podání přípravku REVEX v doporučených dávkách nezabránilo analgetické odpovědi na následně podané opioidy.

Zvládání známého nebo předpokládaného předávkování opioidy

REVEX (N=284) v dávkách 0,5 mg až 2,0 mg byl studován ve 4 studiích u pacientů, u kterých se předpokládalo předávkování opioidy. U většiny pacientů, u kterých bylo následně potvrzeno předávkování opioidy, REVEX v dávkách 0,5 mg až 1,0 mg účinně zvrátil respirační depresi během 2 až 5 minut. Celková dávka vyšší než 1,5 mg nezvýšila terapeutickou odpověď.

.