Trvání pooperační bolesti je často delší než trvání jednoho podání lokálního anestetika. Lokální anestetikum může být uzavřeno v liposomech, které při svém rozpadu uvolňují lék po dobu několika dnů a prodlužují dobu působení. V roce 2011 byl americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválen první přípravek lipozomálního bupivakainu (LB) (Exparel; Pacira Pharmaceuticals, Inc., USA). Nyní je schválen pro použití při infiltraci operačního místa, blokádách roviny transversus abdominis a blokádách interskalenického nervu při operacích ramene. Ačkoli lze nalézt důkazy o nadřazenosti LB nad normálním fyziologickým roztokem – potvrzující prodloužené analgetické účinky – omezíme zde naši diskusi na klinicky významnější srovnání LB a nekapsulovaných lokálních anestetik („standardní“ bupivakain HCl). Stejně tak se vzhledem k množství nyní publikovaných randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) zaměříme na tato zkoumání namísto retrospektivních kohortových studií.

Pro chirurgickou infiltraci lipozomálního bupivakainu poskytují RCT řídké vysoce kvalitní důkazy, které naznačují, že přechod od nekapsulovaného lokálního anestetika je oprávněný. To málo pozitivních důkazů, které existují, je přinejlepším nejednoznačné.

Chirurgická infiltrace

Čtyři RCT zahrnující tři různé typy chirurgických výkonů přinesly důkazy prokazující výhody LB oproti bupivakainu HCl. V jedné studii zlepšila infiltrace LB analgezii oproti bupivakainu HCl po zvětšení prsou. Autoři však dospěli k závěru, že „ačkoli při použití LB dochází ke statisticky významnému snížení pooperační bolesti, nemusí to znamenat znatelný klinický přínos, který by ospravedlnil dodatečné náklady“, protože zlepšení skóre bolesti bylo menší než 1 na desetibodové stupnici bolesti. Naopak dvě další studie nebyly schopny prokázat statisticky významné rozdíly s podobným primárním koncovým bodem, což vyvolává další pochybnosti o výsledcích původní pozitivní studie.“

Další studie o chirurgické infiltraci se týkaly pacientů podstupujících hemoroidektomii, operaci tříselné kýly nebo laparoskopickou urologickou operaci. U pacientů podstupujících hemoroidektomii zaznamenala jedna RCT snížení bolesti při infiltraci LB, zatímco jiná měla negativní nálezy. Další RCT byly shodně negativní pro svůj primární cílový bod u operace tříselné kýly a laparoskopické urologické operace.

Třináct publikovaných RCT zahrnuje použití LB infiltrace kolenního kloubu po artroplastice. Dvě studie uvádějí pozitivní výsledky ve prospěch LB oproti bupivakainu HCl; jedna z těchto studií však nebyla prospektivně registrována ani nebyl definován primární koncový bod, a proto je integrita údajů sporná. Druhou „pozitivní“ RCT byla studie Postsurgical Infiltration with LB for Long Lasting Analgesia in total knee aRthroplasty (PILLAR). Jak však popsal Shafer, výsledky studie jsou negativní, pokud byly dodrženy původní statistické metody publikované před zařazením do studie. Místo toho a bez vysvětlení provedli vyšetřovatelé post hoc jednostrannou statistickou analýzu (namísto předem specifikované oboustranné analýzy), ignorovali Bonferroniho penalizaci za vícenásobné primární koncové body a „rozšířili chybu typu I na analýzu spotřeby opioidů… čímž se zjištění statisticky významného snížení spotřeby opioidů stalo neplatným.“ Pozitivní důkaz přínosu tedy bledne ve srovnání s negativními výsledky zbývajících 11 RCT.

Při srovnání s blokádou femorálního nervu jednou injekcí neobaleného bupivakainu vede chirurgicky infiltrovaná LB k vyššímu procentu pacientů schopných provést zvednutí rovné nohy v den operace a ke snížení spotřeby opioidů den po operaci. Hodnota této skutečnosti je však sporná vzhledem k tomu, že LB rovněž poskytuje horší analgezii, a vede tak ke značně zvýšené spotřebě opioidů v den operace. Podobná nižší analgezie infiltrované LB byla dokumentována v RCT zahrnujících operace kolenního a ramenního kloubu jak u jednoinjekčních, tak u kontinuálních blokád periferních nervů,

Jedinou výjimkou je RCT, ve které byl všem subjektům podstupujícím artroplastiku ramenního kloubu aplikován jednoinjekční interskalenický blok s nekapsulovaným bupivakainem, po kterém následovala buď chirurgická infiltrace LB, nebo interskalenický perineurální katétr a 100hodinová infuze bupivakainu HCl (0,125 %). Primární koncové body skóre bolesti a užití opioidů během prvních 24 hodin byly oba negativní, stejně jako srovnání pro další časové body až do 48 hodin. Jednalo se o studii superiority, a proto nelze nedostatek statisticky významných rozdílů v analgezii a užívání opioidů interpretovat jako rovnocennost; studie je spíše jednoduše neprůkazná. Nicméně dva ze tří výsledných ukazatelů hodnocených pacientem – American Shoulder and Elbow Surgeons i Penn shoulder scores – byly u subjektů, kterým byla aplikována infiltrace LB, při závěrečné kontrolní návštěvě po operaci lepší. Bohužel riziko chyby 1. typu je vysoké, protože bylo uvedeno více než 50 srovnání bez jakékoli statistické korekce. Nicméně pokud by budoucí studie prokázaly alespoň nehorší analgezii a požadavky na opioidy při použití LB ve srovnání s perineurální infuzí nekapsulovaného lokálního anestetika, mohlo by to snížit dobu podávání, komplikace spojené s katétrem a případně i náklady.

Shrnuto, pro chirurgickou infiltraci lipozomálního bupivakainu poskytují RCT řídké vysoce kvalitní důkazy naznačující, že přechod od nekapsulovaného lokálního anestetika je oprávněný. To málo pozitivních důkazů, které existují, je přinejlepším nejednoznačné.

Bloky periferních nervů

Naproti tomu některé slibné výsledky zahrnují LB při podání v rámci bloku periferních nervů v jedné injekci. Přidání LB ke standardnímu bupivakainu při interskalenických blocích brachiálního plexu snížilo skóre nejhorší bolesti u pacientů s velkou operací ramene. V této studii dostali všichni účastníci 5 ml bupivakainu HCl (0,25 %) a byli náhodně rozděleni na 10 ml dalšího neobaleného bupivakainu nebo LB. Primárním sledovaným výsledkem byla nejhorší bolest v prvním pooperačním týdnu. Celkově došlo u liposomální skupiny k mírnému zlepšení primárního výsledku (přibližně o 1,5 bodu na numerické škále hodnocení) a také ke zlepšení celkového skóre přínosu analgezie. V dalších sekundárních výsledcích, včetně denního skóre nejhorší bolesti, nebyly zjištěny žádné rozdíly, ačkoli studie nebyla dostatečně silná, aby takové rozdíly zjistila. Bohužel do výsledků nebylo zahrnuto průměrné a mediánové skóre bolesti a absence rozdílů mezi léčebnými postupy v době do první žádosti o opioid, celkové spotřebě opioidů a délce spánku činí interpretaci výsledků obtížnější.

Dvě prospektivní RCT zkoumající přínos LB pro blokády subkostální transverzální roviny břišní zaznamenaly snížení skóre bolesti a potřeby opioidů po dobu až 72 hodin po roboticky asistované hysterektomii a laparoskopické ručně asistované dárcovské nefrektomii, Bohužel obě byly registrovány až po ukončení registrace a jedna z nich neuváděla primární cílové měřítko bez jakékoli korekce pro vícenásobné porovnání koncových bodů. Není jasné, jak by bupivakain HCl poskytoval horší analgezii bezprostředně po operaci, vzhledem k tomu, že teoreticky poskytuje hustší blok ve srovnání s prodlouženým uvolňováním bupivakainu v jeho lipozomální formě. Výrobce a FDA totiž revidovali etiketu, aby výslovně povolili míchání LB a bupivakainu HCL za účelem zvýšení účinnosti.

LB může být užitečný v jiných anatomických lokalizacích, které ještě nebyly schváleny FDA. Například při použití při blokádě femorálního nervu vykazoval LB analgetické účinky po dobu až 72 hodin. Budoucí studie by měla porovnat použití LB s použitím bupivakainu HCl. Další studie zkoumala použití LB pro jednorázové epidurální blokády u zdravých dobrovolníků. Výsledky byly slibné, kdy LB v současné maximální schválené dávce 266 mg vedl k delšímu trvání senzorické blokády a kratšímu trvání motorické blokády ve srovnání s nekapsulovaným bupivakainem.

Shrnem lze říci, že dostupné důkazy o použití lipozomálního bupivakainu při periferních a epidurálních nervových blokádách se zdají být slibné; proto je velmi zapotřebí budoucích rozsáhlých a vysoce kvalitních RCT (a dalšího schválení FDA), aby bylo možné definitivně určit relativní rizika a přínosy použití LB jako součásti nervové blokády v jedné injekci.

1. Boogaerts JG, Lafont ND, Declercq AG, et al. Epidurální podání bupivakainu s liposomem pro léčbu pooperační bolesti: první studie. J Clin Anesth 1994;6:315-320.
2. Golf M, Daniels SE, Onel E. A phase 3, randomized, placebo-controlled trial of DepoFoam® bupivacaine (extended-release bupivacaine local analgesic) in bunionectomy. Adv Ther 2011;28:776-788.
3. Gorfine SR, Onel E, Patou G, Krivokapic ZV. Injekce bupivakainu s prodlouženým uvolňováním lipozomů pro prodlouženou pooperační analgezii u pacientů podstupujících hemoroidektomii: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Dis Colon Rectum 2011;54:1552-1529.
4. Hadzic A, Minkowitz HS, Melson TI, et al. Liposome bupivacaine femoral nerve block for postsurgical analgesia after total knee arthroplasty. Anesthesiology 2016;124:1372-1383.
5. Ilfeld BM, Malhotra N, Furnish TJ, Donohue MC, Madison SJ. Lipozomální bupivakain jako blokáda periferního nervu v jedné injekci: studie závislosti dávky na účinku. Anesth Analg 2013;117:1248-1256.
6. Nadeau MH, Saraswat A, Vasko A, Elliott JO, Vasko SD. Bupivakain versus lipozomální bupivakain pro pooperační kontrolu bolesti po augmentační mammaplastice: prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie. Aesthet Surg J 2016;36:NP47-NP52.
7. Bergese SD, Ramamoorthy S, Patou G, Bramlett K, Gorfine SR, Candiotti KA. Profil účinnosti lipozomového bupivakainu, nové formulace bupivakainu pro pooperační analgezii. J Pain Res 2012;5:107-116.
8. Smoot JD, Bergese SD, Onel E, Williams HT, Hedden W. The efficacy and safety of DepoFoam bupivacaine in patients undergoing bilateral, cosmetic, submuscular augmentation mammaplasty: a randomized, double-blind, activecontrol study. Aesthet Surg J 2012;32:69-76.
9. Haas E, Onel E, Miller H, Ragupathi M, White PF. Double-blind, randomized, active-controlled study for post-hemorrhoidectomy pain management with liposome bupivacaine, a novel local analgesic formulation. Am Surg 2012;78:574-581.
10. Langford RM, Chappell GM, Karrasch JA. Jednorázové intraoperační podání depobupivakainu vede k prodloužené detekci bupivakainu v plazmě a analgezii u pacientů podstupujících operaci tříselné kýly. Předneseno na: Annual Postgraduate Assembly in Anesthesiology of the New York State Society of Anesthesiologists; prosinec 2008; New York, NY. Abstrakt p-9088.
11. White PF, Schooley GL, Ardeleanu M. Analgezie po jednorázovém podání depobupivakainu intraoperačně u pacientů podstupujících inguinální herniorafii: předběžné studie dávkování (abstrakt s-242). Anesth Analg 2009;108(suppl 3S):S242.
12. Knight RB, Walker PW, Keegan KA, et al. A randomized controlled trial for pain control in laparoscopic urologic surgery: Bupivakain 0,25 % versus liposomální bupivakain s dlouhým účinkem. J Endourol 2015;29:1019-1024.
13. Ilfeld BM, Gabriel RA, Eisenach JC. Lipozomální infiltrace bupivakainem při artroplastice kolenního kloubu: významný analgetický přínos, nebo jen hromada tuku? Anesthesiology 2018;129:623-626.
14. Snyder MA, Scheuerman CM, Gregg JL, Ruhnke CJ, Eten K. Improving total knee arthroplasty perioperative pain management using a periarticular injection with bupivacaine liposomal suspension. Arthroplast Today 2016;2:37-42.
15. Mont MA, Beaver WB, Dysart SH, Barrington JW, Del Gaizo DJ. Lokální infiltrační analgezie lipozomálním bupivakainem zlepšuje skóre bolesti a snižuje užívání opioidů po totální artroplastice kolene: výsledky randomizované kontrolované studie. J Arthroplasty 2018;33:90-96.
16. Shafer SL. Letter to the editor on „lokální infiltrační analgezie lipozomálním bupivakainem zlepšuje skóre bolesti a snižuje užívání opioidů po totální artroplastice kolenního kloubu: výsledky randomizované kontrolované studie“. J Arthroplasty 2018;33:2694. Dostupné na: https://doi.org/10.1016/j.arth.2018.03.032.
17. Surdam JW, Licini DJ, Baynes NT, Arce BR. Použití přípravku Exparel (lipozomální bupivakain) k léčbě pooperační bolesti u pacientů po jednostranné totální endoprotéze kolenního kloubu. J Arthroplasty 2015;30:325-329.
18. Okoroha KR, Keller RA, Marshall NE, et al. Liposomal bupivacaine versus femoral nerve block for pain control after anterior cruciate ligament reconstruction: a prospective randomized trial. Arthroscopy 2016;32:1838-1845.
19. Okoroha KR, Lynch JR, Keller RA, et al. Liposomal bupivacaine versus interscalene nerve block for pain control after shoulder arthroplasty: a prospective randomized trial. J Shoulder Elbow Surg 2016;25:1742-1748.
20. Namdari S, Nicholson T, Abboud J, Lazarus M, Steinberg D, Williams G. Randomized controlled trial of interscalene block compared with injectable liposomal bupivacaine in shoulder arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2017;99:550-556.
21. Abildgaard JT, Lonergan KT, Tolan SJ, et al. Liposomal bupivacaine versus indwelling interscalene nerve block for postoperative pain control in shoulder arthroplasty: a prospective randomized controlled trial. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1175-1181.
22. Amundson AW, Johnson RL, Abdel MP, et al. Three-arm randomized clinical trial comparing continuous femoral plus single-injection sciatic peripheral nerve blocks versus periarticular injection with ropivacaine or liposomal bupivacaine for patients undergoing total knee arthroplasty. Anesthesiology 2017;126:1139-1150.
23. Sabesan VJ, Shahriar R, Petersen-Fitts GR, et al. A prospective randomized controlled trial to identify optimal postoperative pain management in shoulder arthroplasty: liposomal bupivacaine versus continuous interscalene catheter. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1810-1817.
24. Corman S, Shah N, Dagenais S. Medication, equipment, and supply costs for common interventions providing extended post-surgical analgesia following total knee arthroplasty in US hospitals. J Med Econ 2018;21:11-18.
25. Ilfeld BM. Kontinuální periferní nervové blokády: aktualizace publikovaných důkazů a srovnání s novými, alternativními analgetickými modalitami. Anesth Analg 2017;124:308-335.
26. Hutchins J, Delaney D, Vogel RI a kol. Ultrazvukem řízená infiltrace subkostální roviny transversus abdominis (tap) lipozomálním bupivakainem u pacientek podstupujících roboticky asistovanou hysterektomii: prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie. Gynecol Oncol 2015;138:609-613.
27. Hutchins JL, Kesha R, Blanco F, Dunn T, Hochhalter R. Ultrazvukem řízené bloky subkostální transverzální abdominální roviny s lipozomálním bupivakainem vs. nelipozomální bupivakain pro pooperační kontrolu bolesti po laparoskopické
    ručně asistované dárcovské nefrektomii: prospektivní randomizovaná pozorovatelem zaslepená studie. Anaesthesia 2016;71:930-937.
28. Vandepitte C, Kuroda M, Witvrouw R, et al. Addition of liposome bupivacaine to bupivacaine hcl versus bupivacaine hcl alone for interscalene brachial plexus block in patients having major shoulder surgery. Reg Anesth Pain Med 2017;42:334-341.
29. Viscusi ER, Candiotti KA, Onel E, Morren M, Ludbrook GL. Farmakokinetika a farmakodynamika lipozomového bupivakainu podaného jednou epidurální injekcí zdravým dobrovolníkům. Reg Anesth Pain Med 2012;37:616-622.

Tagy: liposomální bupivakain

.