Matsoukas začala svou kariéru vytvářením silných příběhů značek s největšími jmény zábavního průmyslu. V minulosti režírovala projekty pro Jay Z, Lady Gaga, Snoop Dogga, Solange, Pharrella a Rihannu, pro kterou režírovala vizuál k písni „We Found Love“ oceněný cenou MTV za nejlepší video. Melina byla první sólovou režisérkou, která získala cenu MTV v kategorii Nejlepší videoklip, a později získala také cenu Grammy za nejlepší dlouhometrážní videoklip k písni „We Found Love“.
Matsoukas se také stala častým tvůrčím mozkem Beyoncé, a to již v roce 2011, kdy byla požádána, aby nastoupila jako kreativní režisérka na zpěvaččino album 4. Melina si svou roli vizuální architektky zopakovala i u překvapivého alba popové ikony Lemonade z roku 2016, kdy režírovala přelomový videoklip „Formation“. Video bylo inspirováno následky hurikánu Katrina a díky svému základnímu tématu černošské agentury a zastřešujícímu poselství naděje tváří v tvář traumatické historii se stala první režisérkou, která získala hudební Grand Prix na festivalu Cannes Lions. Kromě toho získal šest cen MTV VMA, včetně videa roku, a také cenu za nejlepší videoklip na Grammy 2017. Video se stalo silným mobilizačním poselstvím pro černochy, kteří čelili rozdělené zemi zmítané nepokoji.
Její rozpoznatelný vizuální vodoznak a vrozené pochopení pro různorodé vyprávění příběhů ji vynesly do režisérského křesla globálních kampaní významných komerčních klientů, jako jsou Adidas, Stella McCartney, Coca-Cola a Nike. V roce 2018 ji přední reklamní agentura Wieden + Kennedy přizvala ke spolupráci na koncepci a režii mimořádně úspěšné kampaně Equality, která byla spuštěna v rámci Měsíce černošské historie a v níž hrál Lebron James. Reklama následně získala Graphite pencil na D&AD Awards 2017 a Bronze Film Craft Lion na Mezinárodním festivalu kreativity Cannes Lions 2017. Kromě práce v televizi pomohla Matsoukasové oceněná hudební videa a značkové kampaně k zařazení mezi prestižní „Creativity 50“ časopisu Ad Age v roce 2016. Tento seznam oceňuje nejpokrokovější tvůrce, kteří mění kulturu napříč různými obory.
Kromě toho její zkoumání dlouhých forem vyprávění příběhů přineslo kritikou oceňované výsledky. Jako výkonná producentka a režisérka průlomového seriálu Issy Rae Insecure z produkce HBO se Matsoukasová poprvé pustila do scenáristické televize. Seriál byl široce oceňován pro svou kulturní relevanci a schopnost získat mainstreamovou přitažlivost a zároveň dát autentický, pozitivní a všeobjímající hlas příběhům barevných žen.
Mezi režisérskou prací na Insecure se Matsoukas zapojila také do seriálu Master of None společnosti Netflix, v němž hraje Aziz Ansari. Režisérka vnesla svůj nuancovaný pohled na několik epizod druhé sezóny, včetně dílu „Thanksgiving“, který získal cenu Emmy a jehož autorkou je Lena Waithe. Melinin bystrý pohled a talent normalizovat vyprávění tradičně „jiných“ se spojil s pronikavým a zároveň vtipným psaním Leny Waithe a vytvořil citlivé, nenápadné zobrazení černošské queer a LGBTQIA vztahů.
V roce 2019 měl o víkendu Díkůvzdání premiéru její celovečerní debut Queen & Slim, jehož autorkou je Lena Waithe, a vynesl jí nominaci na cenu DGA v kategorii celovečerní debut. V témže roce obdržela 29. ročník medaile Franklina J. Schaffnera, absolventa Amerického filmového institutu, vzhledem k tomu, že absolvovala konzervatoř s magisterským titulem v oboru kinematografie.
Matsoukasová v současné době vyvíjí nové filmové a televizní projekty a nedávno oznámila, že uzavřela smlouvu o prvním pohledu se společností FX.
Matsoukasová v současné době vyvíjí nové filmové a televizní projekty a nedávno oznámila, že uzavřela smlouvu o prvním pohledu se společností FX.